“人老先老腿”,這是一句俗話,然而并不是所有的腿部毛病都是自然衰老所導(dǎo)致。有一種疾病叫做下肢缺血,是一種外周動(dòng)脈疾病,輕癥表現(xiàn)為下肢酸、脹、痛,而重癥下肢缺血(CLI)未經(jīng)治療甚至可能導(dǎo)致特定的肢體截肢。目前,重癥下肢缺血在國(guó)內(nèi)尚無(wú)可治愈藥物。

重癥下肢缺血通常會(huì)出現(xiàn)一系列癥狀,包括靜息痛、潰瘍不愈合和壞疽性組織壞死;還與心血管疾病引起的心肌梗塞、中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),給患者及其家庭以及社會(huì)醫(yī)療帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

患者的治療選擇通常限于手術(shù)動(dòng)脈重建、血管內(nèi)治療或截肢。對(duì)于有嚴(yán)重并發(fā)癥、膿毒癥/肢體壞疽的患者或不能行走的患者,不建議進(jìn)行外科血運(yùn)重建【1】。因此,在沒(méi)有治療選擇的情況下,基于細(xì)胞的療法成為了防止截肢的最后手段。

全球形勢(shì)嚴(yán)峻 疾病風(fēng)險(xiǎn)攀升

據(jù)報(bào)道,在西方發(fā)達(dá)國(guó)家,每年每100萬(wàn)人中約有500至1000例新發(fā)病例[1]。隨著人口老齡化,加上長(zhǎng)期吸煙、II型糖尿病、肥胖和久坐不動(dòng)等生活方式,患病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)將增加(幾乎翻倍)[2]。

在我國(guó),據(jù)Sage Group分析,2017年在4200-6000萬(wàn)外周動(dòng)脈疾病患者中,有560-630萬(wàn)人患重癥下肢缺血[3]。由此推測(cè),2020年,我國(guó)重癥下肢缺血患者人數(shù)可達(dá)782萬(wàn)。根據(jù)研究估計(jì)[4],25%的重癥下肢缺血確診患者在一年內(nèi)死亡,30%的患者將接受截肢。

尚無(wú)可治愈藥物 臨床需求缺口龐大

重癥下肢缺血的治療目標(biāo)是最小化其他重大心腦血管意外事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),緩解疼痛,促進(jìn)愈合,保留肢體功能。目前臨床手段有藥物治療、傳統(tǒng)手術(shù)治療、血管腔內(nèi)治療等。

外科手術(shù)或血管內(nèi)手術(shù)治療的目的是血管重建以及改善下肢的灌注。盡管技術(shù)上取得了進(jìn)步,但是由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高以及血管介入不良,仍有超過(guò)30%的患者不滿足血運(yùn)重建的要求。

肢體缺血的其他治療方案包括藥物治療,如降脂、抗血小板和抗高血壓治療,或非藥物治療,如恢復(fù)灌注和局部傷口護(hù)理。藥物保守治療對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是一種基礎(chǔ)的治療。

然而,尚無(wú)藥物可有效降低重癥下肢缺血患者的截肢率【5】。對(duì)于這些病人來(lái)說(shuō),最后的手術(shù)選擇是截肢。據(jù)估計(jì),美國(guó)每年有208,000例與重癥下肢缺血相關(guān)的下肢截肢。不幸是,只有15%的截肢病人能夠用正常的假肢過(guò)著正常的生活,而剩下的85%的截肢者不能再次行走【6,7】。

諸多因素導(dǎo)致了這類疾病的臨床治療未滿足長(zhǎng)期的結(jié)果預(yù)期。因此,重癥下肢缺血的治療是一個(gè)關(guān)鍵的、尚未滿足的醫(yī)療需求。當(dāng)前急需創(chuàng)新方法來(lái)擴(kuò)大血管再生,以拯救生命和患者的四肢,從而提高整體的生活質(zhì)量。

細(xì)胞和基因療法成為市場(chǎng)新風(fēng)口

科學(xué)家們?nèi)栽谔剿鞲佑行У牟呗?包括細(xì)胞移植治療、細(xì)胞因子治療和基因治療在內(nèi)的生物治療成為了新的治療策略,正在開(kāi)發(fā)的干細(xì)胞療法和基因療法為這些患者帶來(lái)了新希望。

當(dāng)前,針對(duì)在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療不足且難以進(jìn)行血運(yùn)重建的慢性動(dòng)脈閉塞(ASO和Buerger病)患者潰瘍治療的基因治療產(chǎn)品已經(jīng)在日本有條件批準(zhǔn)上市,藥物商品名為Collategene?,由AnGes公司研發(fā),它或許將為慢性動(dòng)脈閉塞引起的重癥下肢缺血患者提供全新的用藥選擇。

基于干細(xì)胞的血管生成技術(shù)具有改革危重或慢性肢體缺血治療局面的潛力。2001年日本就報(bào)道了應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血的臨床研究報(bào)告,初步肯定了臨床安全性和有效性。國(guó)內(nèi)首醫(yī)附屬北京宣武醫(yī)院谷涌泉教授2003年也開(kāi)始報(bào)道了此類臨床研究,也取得了較好的效果。

近年來(lái),干細(xì)胞治療肢體缺血引發(fā)了市場(chǎng)的廣泛重視。2019年,全球市場(chǎng)情報(bào)公司TMR發(fā)布的《2019年至2026年全球重癥下肢缺血(CLI)治療市場(chǎng)行業(yè)分析報(bào)告》重點(diǎn)關(guān)注了美力敦、雅培以及博雅控股集團(tuán)旗下TG醫(yī)療(原名賽斯卡醫(yī)療)等一些具有影響力的企業(yè)。博雅控股集團(tuán)旗下基于手術(shù)室即時(shí)快速輸注系統(tǒng)的干細(xì)胞治療下肢缺血的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)進(jìn)展至臨床Ⅲ期。

2017年,學(xué)術(shù)期刊《國(guó)際干細(xì)胞研究》發(fā)表結(jié)果顯示[8],利用博雅旗下的快速干細(xì)胞即時(shí)輸注系統(tǒng)制備的骨髓來(lái)源干細(xì)胞治療重癥下肢缺血具有安全性和有效性;這一系統(tǒng)可以優(yōu)化細(xì)胞制備過(guò)程,提高細(xì)胞的獲得率和質(zhì)量,改善患者預(yù)后。據(jù)悉,目前國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院也采用博雅旗下的手術(shù)室即時(shí)系統(tǒng)進(jìn)行了自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血性疾病的臨床研究,并取得了令人振奮的療效。

結(jié)語(yǔ)

重癥下肢缺血的患病人數(shù)逐年攀升,而目前尚無(wú)完全治愈的藥物,臨床治療形成了龐大的缺口。細(xì)胞和基因療法的興起為滿足這一需求提供了更多的可能。根據(jù)全球最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)(clinicaltrials.gov)的數(shù)據(jù),截止目前在該系統(tǒng)上登記的干細(xì)胞治療重癥下肢缺血相關(guān)項(xiàng)目已達(dá)60多個(gè)。近年來(lái),重癥下肢缺血發(fā)病率和死亡率的增加,突出了對(duì)這一新療法的臨床轉(zhuǎn)化的迫切需求,這也意味著針對(duì)這種疾病的細(xì)胞和基因療法有著龐大的市場(chǎng)前景。