阿爾茨海默病（AD）是全球十大死因之一，占“老年癡呆癥”病例的絕大部分。因發(fā)病隱秘，且發(fā)病率隨年齡增大會持續(xù)上升，目前已席卷全世界各個角落，無情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會老齡化加速，阿爾茨海默病患者人數(shù)不斷攀升，多國已將該疾病列入重要的公共衛(wèi)生管理議題之一。

但是，阿爾茨海默病尚缺乏治愈的手段，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院老年科主任醫(yī)師郭起浩接受采訪時表示：“認知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對這類人群的早篩與干預，或將引爆社會的‘癡呆危機’”。

“癡呆危機”或將引爆，病恥感、認知誤區(qū)是主要因素

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，隨著疾病的發(fā)展，患者大腦神經(jīng)元持續(xù)受損，導致包括思考、學習和記憶等認知功能下降、減退，直至進入癡呆，最終喪失一切生活自理能力，最后往往死于各種并發(fā)癥。

近年來，這種致命疾病的患者人數(shù)正以驚人的速度增長。據(jù)《2019世界阿爾茨海默病報告》統(tǒng)計，世界上每3秒就會多一名癡呆癥患者，包括阿爾茨海默病在內的全球癡呆癥患者已有5000萬人，到2050年將達1.52億人。而中國是全球阿爾茨海默病患者最多的國家，占全球的25%，包括阿爾茨海默病在內地癡呆癥患者已經(jīng)超過1000萬人。

令人擔憂的是，患者病恥感是導致阿爾茨海默病的認知程度低、就診率低、接納醫(yī)治占比低的主要原因之一。世界最大規(guī)模阿爾茨海默病態(tài)度調查顯示，遍布155個國家的7萬名樣本中，有超出85%的患者表示，在社交活動中覺得“被忽略”、“被抵觸”，并且在有全國癡呆癥計劃和宣傳活動的國家，即便意識到自己有問題時，仍然會推遲尋求幫助。報告顯示，60%的家庭回避談論患者的病情。不少臨床醫(yī)生反映，患者得知病情后產生病恥感，從而回避交流、脫離醫(yī)院治療，導致病情加速。

此外，公眾對疾病的誤解和忽視也是阿爾茨海默病無法被早期干預的重要原因。2019年《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》顯示，85%的阿爾茨海默病患者家庭認為老人記憶下降是自然衰老過程，沒有必要治療而延遲就診。而一旦阿爾茨海默病患者進入“癡呆”階段，會失去自理能力，給家庭、社會帶來沉重的負擔。

宣武醫(yī)院神經(jīng)內科主任賈建平教授及其團隊在《阿爾茨海默病在中國以及世界范圍內疾病負擔的重新評估》論文中指出，在阿爾茨海默病的疾病負擔中，門診費、住院費等直接醫(yī)療費用僅占總花費的32.51%，剩下的67.49%均為非直接醫(yī)療費用，包括就醫(yī)的交通住宿費、家庭正規(guī)護理費以及照護者的精神痛苦和意外受傷等。2015年，中國阿爾茨海默病患者的年人均花費為19144.36美元（約合人民幣13萬元），我國阿爾茨海默病所致社會經(jīng)濟負擔總額達到1677.4億美元（約合人民幣11406億元）。預計到2030年，我國阿爾茨海默病經(jīng)濟負擔將達到2.54萬億美元（折合成人民幣約17萬億元）。

在承擔高額經(jīng)濟負擔的同時，照料資源稀缺也將成為未來的社會問題。

“專業(yè)護理機構相對較少，如果有的話也比較昂貴，一般養(yǎng)老機構（一個月）四五千，如果對失智癥專業(yè)照顧的話基本上是（一個月）一萬上下，所以很多老人沒法承擔這樣的費用。”中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會常務委員兼副秘書長、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內科醫(yī)生張楠表示，阿爾茨海默病患者的照護，不僅僅是個醫(yī)學問題，更是一個社會問題。

“目前中國老齡化速度正在加快，表現(xiàn)為認知功能下降的人群將越來越龐大，如果沒有及時意識到早篩的重要性，可能會引爆社會‘癡呆危機’，給家庭和社會造成嚴重負擔。”郭起浩補充道，中國將在2022年時正式進入老齡社會，65歲及以上人口將占總人口的14%以上。與此同時，高發(fā)于65歲以上的阿爾茨海默病也正以每年新增30萬患者的速度爆發(fā)式蔓延。據(jù)估計，到2050年中國阿爾茨海默病患者及其他癡呆患者將超過4000萬人，超出加拿大總人口。

避免癡呆“束手無策”，認知功能下降亟需早辨別、早干預

據(jù)了解，阿爾茨海默病病程主要分為三大階段：第一階段，無法觀察到明顯癥狀，但大腦已發(fā)生諸如A?沉積等病理變化；第二階段，輕度認知功能障礙（MCI），表現(xiàn)為認知功能下降；第三階段為癡呆階段。

“早辨別、早干預”是醫(yī)學專家對延緩疾病的一致建議。張楠表示，阿爾茨海默病要特別強調早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，讓病人盡量維持在輕中度的水平。北醫(yī)六院記憶中心主任王華麗教授也有同樣的建議，她認為患者和家屬應該在發(fā)現(xiàn)任何有關癥狀時就進行專業(yè)篩查，以盡早確診和治療，“對于阿爾茨海默病來說，越早發(fā)現(xiàn)，越早干預，效果越好。”

2019年，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《阿爾茨海默病預防與干預核心信息》時明確指出，患者和家人應知曉阿爾茨海默病早期跡象，加以積極預防干預。

“在日常生活當中，當人們最早能夠辨別出患者變化時，往往處于MCI階段，患者表現(xiàn)出記憶、語言、計算等認知功能下降，比如買菜忘了付錢、要買五樣菜只買了三樣菜等生活細節(jié)。”郭起浩認為，由于起病癥狀不明顯，大部分人把認知功能下降誤解為“老糊涂”，也有不少患者及家屬因為病恥感而錯過認知功能下降階段的篩查和干預。

郭起浩表示，在認知功能下降階段如果無法及時篩查、干預，待疾病發(fā)展至第三階段時將束手無策，“有一點需要特別警惕，65歲以上人群的MCI患病率高達20%，超過一半的MCI患者會在5年內進展為癡呆階段。”

藥物研發(fā)如大型“墳場”，中國創(chuàng)新藥九期一或成新希望

郭起浩說，“早期篩查意味著實施早期治療，藥物干預認知功能下降是治療疾病的重要手段之一。”

然而，由于阿爾茨海默病的發(fā)病機制尚不明確等原因，該領域如同藥物研發(fā)的大型墳場，使得國際制藥巨頭幾近全軍覆沒，其中包括羅氏、禮來、阿斯利康、默沙東、強生等藥企。

2019年3月，基于A?沉積以及Tau蛋白假說進行研發(fā)的新藥阿杜那單抗（Aducanumab）因臨床試驗效果不佳而終止項目。雖然研究人員重新分析試驗數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，長時間使用高劑量能夠使患者認知功能得到改善，并于今年正式提交新藥上市申請，但其數(shù)據(jù)的爭議和明顯的副作用，仍然使得業(yè)內對其前景非常謹慎。

藥物研發(fā)屢次失敗，使得學術界不斷尋找新的發(fā)病機制假說和治療阿爾茨海默病的新策略。近年，科學家對阿爾茨海默病的發(fā)病原理進行了多角度研究。令人欣喜的是，中國的研究團隊通過二十年的潛心研究，為靶向腦-腸軸治療阿爾茨海默病這一新策略提供了翔實證據(jù)。

“基于阿爾茨海默病患者腸道菌群具有其特殊組成，我們（研究團隊）推測腸道中大量動態(tài)平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進而導致促炎發(fā)生，最終通過‘腦-腸軸’促進神經(jīng)炎癥的發(fā)生。”中國科學技術大學生命科學學院教授朱書在解讀研究成果時指出，神經(jīng)炎癥與A?沉積密切相關，中國研究團隊證實了這一猜想，并且提供了阿爾茨海默病腸道菌群失調誘導大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機制。

具體來說，中國研究團隊通過系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別時苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內A?沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能下降。除了靶向調節(jié)腸道菌群失衡外，GV-971還能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲A?，抑制A?聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。

公開資料顯示，基于上述研究成果研發(fā)的阿爾茨海默病新藥“九期一”已于去年年底獲批上市。該藥物臨床實驗結果顯示，藥物有效率高達78%，服用9個月以后將顯著改善患者認知功能下降的趨勢。今年4月，F(xiàn)DA正式批準該藥物的國際多中心三期臨床試驗，據(jù)悉該項研究預計在2024年完成，爭取2025年完成新藥全球注冊。