摘要:記得春節前在同寫意北京問道2020論壇上我給大家埋了個包袱,說節后給大家再說一個老靶點差異化的成功案例分享,春節疫情期間天天在家操練廚藝,拖到現在這下終于寫出來給大家交代下。
作者:優選資本 陳峰
記得春節前在同寫意北京問道2020論壇上我給大家埋了個包袱,說節后給大家再說一個老靶點差異化的成功案例分享,春節疫情期間天天在家操練廚藝,拖到現在這下終于寫出來給大家交代下。
2019年12月,Seattle Genetics公司宣布,美國FDA授予其HER2特異性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑Tucatinib突破性療法認定,用于與曲妥珠單抗(trastuzumab)和卡培他濱(capecitabine)聯用,治療不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。Seattle Genetics公司計劃于2020年第一季度向美國FDA遞交新藥申請(NDA)。這不就是個典型的Me Too成功的案例嗎?這么老的靶點,還能做出自己的生存空間和臨床價值,獲得FDA突破性療法認定,想想都覺得有多不容易。
那么到底做出了啥成績,值得這么傲嬌?
一項名為HER2CLIMB的2期臨床試驗表明,使用圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱三聯療法的患者,與對照組(安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱)相比,無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)都有了明顯的改善。
這是一項隨機,雙盲,含對照組的關鍵性臨床研究,共有480例患者入組,先前曾接受過曲妥珠單抗,帕妥珠單抗和T-DM1治療,其中47%患者存在腦轉移。
結果表明:
1、圖卡替尼聯合組1年無進展生存率為33.1%,安慰劑聯合組為12.3%,無進展生存期的中位數分別為7.8個月和5.6個月;
2、圖卡替尼聯合組2年總生存率為44.9%,安慰劑聯合組為26.6%,中位總生存期為21.9個月和17.4個月。
3、在患有腦轉移的患者中,圖卡替尼聯合組1年的無進展生存率為24.9%,安慰劑聯合組為0%,中位無進展生存期分別為7.6個月和5.4個月。
PFS數據
OS數據
安全性方面用藥組和對照組差不多,圖卡替尼組的55%發生≥3級不良事件(AEs),而對照組則為49%。在圖卡替尼組中有6例與AE相關的死亡,在對照組中有5例。
好了,到上面展示的臨床數據很多文章都提到過,但是顯然沒有滿足我們的好奇心。我們關心的是:
1、作為后來的跟隨者,一個老得不能再老的HER2靶點,是怎樣做到上述差異化的?PFS顯著延長已經不容易了,OS做到顯著延長,這個在腫瘤中可不是那么容易的事情。何況入組病人還是被曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治療過的。有人會說或許這是因為圖卡替尼選擇性提高了,這個顯然不能說服我,BTK的例子有公司已經很好的說明了這個問題。
2、前面已經有了拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼,他們為什么沒有采用同樣的聯用策略選擇治療有大量腦轉且經曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治療進展的二三線病人呢?為什么這個臨床未滿足需求的坑被圖卡替尼給占上了呢?是什么導致圖卡替尼的開發者選擇這個細分適應癥?
作為新藥投資人或者bitoech公司的創業者,其實很多時候關心的核心問題就是立項策略和首要管線的臨床策略。剛剛我列的上述問題其實都是涉及到立項和臨床,這兩個又是相互關聯且十分重要的。實踐中,我也發現很多新藥創業者其實沒有想明白上臨床要選什么樣的病人,解決具體的什么臨床問題,而是把精力過多集中在所謂的臨床前部分指標的差異化上,卻不能把這些差異化和選什么樣的病人聯系起來,這個是讓我覺得比較頭疼的問題。
所以,今天寫這篇文章就相當于一個案件偵破,根據目前的公開信息,看看有什么蛛絲馬跡摸索一下,試著分析開發者當時的立項和臨床是怎么想的,我們能從中學到什么。
從HER2CLIMB2期臨床的入組病人可以看出來,有47%接近一半的病人都是腦轉移患者。或許可以從腦轉移這個入手。
這個時候有人會說,這個多容易想到啊,曲妥珠、帕妥珠和TDM-1都有單抗,過不了血腦屏障,所以對于這些進展的且腦轉的病人用小分子的HER2 TKI應該是理所當然的啊,這樣就能提高過BBB的概率,增強治療效果。
這個說法似乎沒錯,問題是:經查詢文獻,拉帕替尼,阿法替尼、來那替尼都做過腦轉患者的臨床試驗,但是臨床數據顯示和使用單抗相比沒有任何療效獲益,反而部分副作用更明顯,比如拉帕替尼。
所以,矛盾點在于為什么他們不行,圖卡替尼卻能行?或者說,站在之前的時間點,明知道前面幾個HER2小分子在腦轉上都沒啥進展,為什么圖卡替尼的開發者敢做腦轉患者的臨床?圖卡替尼開發者肯定不會傻到就憑上面想當然的想法和高選擇性的體外數據就往前沖吧?一定是有一些臨床前數據能證明圖卡替尼在腦轉患者中的不一樣的差異化。
功夫不怕有心人,我還是挖掘到了當年圖卡替尼的臨床前數據,只是那個時候不叫圖卡替尼,叫ARRY-380。這里也說下它的來龍去脈,Tucatinib代號很多,比如Irbinitinib,ARRY-380, ONT-380這些都是它的名字,畢竟也是幾易其手,不容易啊。
事情是這樣捋的:這個化合物最初是由ARRAY研發出來,所以代號叫ARRY-380。后來在2014年授權給了Oncothyreon,所以代號叫ONT-380。當時的交易是Oncothyreon付了2000萬美金的首付款和后續的里程碑。并且還有一個交易條款是,如果協議生效后3年內,Oncothyreon又被別人收購了,Array還可以獲得高達2.8億美金的里程碑付款,此外,未來還可以獲得凈銷售額的兩位數的royalty。然后,2016年,Oncothyreon又改名了叫Cascadian,改名的原因是要從原來的治療性疫苗轉型成癌癥靶向治療,所以要改頭換面(估計之前的管線實在混不下去了)。再然后,2018年1月,Seattle Genetics以6.14億美元收購Cascadian從而獲得Tucatinib,不知道那個條款是否過期作廢。
如果你記性不差,一定知道Array就是那個被輝瑞花114億美金收購的公司。它是個神奇的CRO公司,研發了很多非常有前途的分子,比如禮來收購的Loxo,羅氏收購的Intermune,新基收購的Ventirx,這些資產的背后都有Array早期貢獻的成分。包括大家關注的Mirati最知名的KRAS抑制劑,最初也是Array搞出來的。
好了,回歸正題,看臨床前數據。
在腫瘤皮下移植模型中,ARRY-380和拉帕替尼都顯示了活性,但是在顱內移植模型中,ARRY-380都增加了存活率,比拉帕替尼要效果好很多很多。在顱內移植模型中,拉帕替尼和溶媒組基本上一個德性。
好了,那么測一下化合物在PLASMA和BRAIN的濃度值吧,看看有啥區別,陽性對照組還是選的拉帕替尼。
再接著看下面這個圖,看具體的BPR比率分析:
從上圖可以看出,在用藥后0.5和1小時這兩個時間節點,380的比值拉帕替尼的比值2倍不到,后面2個時間節點還比拉帕替尼小。所以單獨從這個角度來說,似乎也說明不了380過腦效率高的事情。但是,注意后面第三列,380的代謝產物AR0040993,其在1、2、4小時的時間節點檢測時,BPR比值都顯著高于拉帕替尼和380,而且這個代謝產物在體外實驗中顯示和380一樣的靶標抑制活性。
沒完,再看下圖:這是檢測了在腦組織中HER2磷酸化的實驗
在腦組織中阻止HER2磷酸化的實驗中,380比拉帕替尼顯然要給力很多。
下圖展示了另外一個模型:在BT-474 HER2陽性的乳腺癌顱內移植模型中的情況。
紅色是拉帕替尼,藍色是來那替尼,綠色是380,顯示380的存活率明顯高于拉帕替尼和來那替尼。
當然,臨床前的數據再好也得上臨床見真招。
開發者他們在美國開了5個SITE,開啟了一個1B的非隨機開放性臨床。從2013年11月底開始,入組60例患者,到2015年12月15日并完成所有患者的治療。后來根據截至到2017年6月30日的成熟數據,試驗結果發表在柳葉刀上。
在22%的患者中,PFS超過了17個月,這其中41%都是腦轉移患者,沒有嚴重的毒性反應。14例可評估癥狀的腦轉移患者中,1例腦部CR,4例腦部PR,其余9個腦部SD。文章的結論我直接引用英文了:
In conclusion, tucatinib represents a promising new therapy with potent and highly selective HER2 targeting that offers a favourable side-effect profile and demonstrates systemic and parenchymal brain activity when used in combination with standard dose capecitabine and trastuzumab in patients with HER2- positive metastatic breast cancer. Further studies with tucatinib and this drug combination are warranted.
重要信息我都標紅了,結論就是有戲,進一步可以在二期的HER2CLIMB試驗中驗證在腦轉患者的療效獲益。再然后,就有了文中前面提到的驚艷的PFS和OS均顯著延長的試驗結果,該結果也發表在了新英格蘭雜志上。
最后,大家可能還是好奇這個所謂的high selective HER2 TKI到底選擇性有多高。我截個圖吧,自己看。
臨床未滿足需求的背景信息:
目前HER2陽性轉移性乳腺癌患者的標準治療方法是一線曲妥珠單抗加培妥珠單抗和紫杉醇,然后二線是TDM-1。如果疾病繼續進展,那就沒有標準療法了。對于這種情況,臨床上目前常用的治療方案一般就是包括HER2小分子抑制劑比如拉帕替尼+曲妥珠單抗,或拉帕替尼+卡培他濱,或曲妥珠單抗+化療,再或者就是去參加一些新療法的臨床試驗。
據文獻報道:約有30–50%的HER2陽性晚期乳腺癌患者會發生中樞神經系統(CNS)轉移,每年的風險約為10%,其中一半會因腦部發展而死亡。在接受早期HER2陽性乳腺癌治療的患者中,也發現腦轉移的風險增加。 HER2陽性乳腺癌患者的腦轉移通常是復發部位中排第一的。
另有文獻指出:目前針對HER2陽性乳腺癌腦轉患者的全新系統性療法的臨床有效性數據很少,因為這些患者大多都被排出在臨床試驗入組之外。現有可以參靠的數據就是一些單臂前瞻性試驗和回顧性研究,針對這部分患者,當前沒有任何獲批的系統性標準療法。
所以,HER2陽性轉移的三線乳腺癌患者+腦轉=鐵鐵的臨床未滿足需求
下圖是Seattle Genetics公司對于圖卡替尼接下來的進攻路線的計劃:
end——
參考:
——Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer
——Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases/ a non-randomised, open-label, phase 1b study
——Targeted therapeutic options and future perspectives for HER2-positive breast cancer
——Anti-Tumour Treatment Tyrosine kinase inhibitors for brain metastases in HER2-positive breast cancer
——HER-targeted tyrosine kinase inhibitors enhance response to trastuzumab and pertuzumab in HER2-positive breast cancer
——HER2-positive breast cancer/ new therapeutic frontiers and overcoming resistance
——ONT-380 in the Treatment of HER2+ Breast Cancer Central Nervous System (CNS) Metastases
——Abstract_852_ARRY-380_a_potent_small_molecule_inhi
——Overall Survival Benefit With Lapatinib in Combination With Trastuzumab for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer/ Final Results From the EGF104900 Study
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