北京時間2021年9月10日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，旗下產(chǎn)品核輸出蛋白XPO1小分子抑制劑WJ01024片（項目代號：JS110）的I期臨床試驗已完成首例患者給藥。該研究（NCT04991129）為一項旨在評估JS110治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征及初步療效的劑量遞增和劑量擴展研究。

惡性腫瘤是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，已成為繼心血管疾病之后全球第二大致死因素[1, 2]。據(jù)估計，2020年全世界有1930萬新發(fā)癌癥病例和近1000萬癌癥死亡病例[3]。傳統(tǒng)的腫瘤治療手段包括手術(shù)、放療和化療。然而隨著治療時間的推移，由于腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥等問題的出現(xiàn)，傳統(tǒng)治療手段已無法達到治愈或延長惡性腫瘤患者生存期的要求，尤其對于中、晚期惡性腫瘤患者，其療效已進入瓶頸期，促使人們不斷尋找新的抗腫瘤藥物和新的抗腫瘤靶點，以期滿足臨床需求[4]。

XPO1是介導(dǎo)多種細(xì)胞核輸出的主要蛋白，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。XPO1通過與核孔復(fù)合物中的核孔蛋白（NUP214和NUP88）相互作用，將含有核輸出信號（Nuclear export signals，NES）的貨物蛋白運輸出細(xì)胞核，而NES可在多種穿梭蛋白中發(fā)現(xiàn)，包括許多腫瘤抑制子和致癌基因。研究表明，XPO1在骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、宮頸癌和胃癌等多種惡性腫瘤中過表達，通過轉(zhuǎn)運多種抑癌轉(zhuǎn)錄因子和促癌基因mRNA的出核，，從而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促進腫瘤細(xì)胞的生長和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢復(fù)腫瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表達，進而治療腫瘤[5]。

JS110是一款靶向XPO1的核輸出蛋白抑制劑。臨床前研究結(jié)果表明，JS110可通過和XPO1底物結(jié)合域Cys528共價結(jié)合，繼而阻止XPO1和底物的結(jié)合。JS110體外抑制多種腫瘤細(xì)胞生長。在腫瘤動物模型中，JS110單藥或者聯(lián)用可抑制多種血液和實體腫瘤生長。由于其獨特的作用機制，JS110的開發(fā)有望給晚期腫瘤病人帶來新的治療手段。

此次完成首例患者給藥的研究是一項開放標(biāo)簽、多中心的I期臨床研究，旨在評價JS110在晚期腫瘤患者中口服給藥劑量遞增和劑量擴展的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步有效性。研究分為劑量遞增（Ia期）和劑量擴展（Ib期）兩個階段。劑量遞增階段的主要目的是評價患者口服給藥的安全性和耐受性，并尋找JS110在晚期腫瘤患者中的劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）、推薦的II期給藥劑量（RP2D）和給藥方案。劑量擴展階段將在Ia期試驗的基礎(chǔ)上選擇一至多個劑量組進行隊列擴展研究以及給藥頻次探索研究，確定RP2D。研究預(yù)計入組至少108例晚期血液惡性腫瘤和實體瘤患者，包括但不限于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RR-MM）、急性髓細(xì)胞白血病（RR-AML）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（RR-DLBCL）、其他非霍奇金氏淋巴瘤（RR-NHL）(包括所有的B細(xì)胞和T/NK細(xì)胞淋巴瘤)、脂肪肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等。

參考文獻：

[1] Mortality GBD, Causes of Death C. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016. 388(10053): 1459-1544.

[2] Global Burden of Disease Cancer C, Fitzmaurice C, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol, 2017. 3(4): 524-548.

[3] Sung, Hyuna, et al. "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries." CA: a cancer journal for clinicians 71.3 (2021): 209-249.

[4] Hornberg JJ, Bruggeman FJ, Westerhoff HV, et al. Cancer: a Systems Biology disease. Biosystems, 2006. 83(2-3): 81-90.

[5] Gravina GL, Senapedis W, McCauley D, et al. Nucleo-cytoplasmic transport as a therapeutic target of cancer. J Hematol Oncol, 2014. 7: 85.

關(guān)于JS110

WJ01024片（項目代號：JS110）是一款基于共價抑制的核輸出蛋白XPO1小分子抑制劑，臨床上擬用于治療晚期腫瘤病人。臨床前研究結(jié)果表明，JS110特異性阻斷XPO1蛋白功能，抑制包括p53在內(nèi)多種抑癌蛋白出核，加強抑癌蛋白功能。2020年9月，君實生物與微境生物達成合作協(xié)議，君實生物獲得微境生物包括JS110在內(nèi)的4款在研藥物的50%權(quán)益（包括但不限于在全球范圍內(nèi)的研發(fā)技術(shù)及相關(guān)專利申請、繼續(xù)開展臨床試驗等），以及獲批后在全球范圍內(nèi)的獨家生產(chǎn)權(quán)、委托生產(chǎn)權(quán)及銷售權(quán)。

關(guān)于君實生物

君實生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由44項在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺技術(shù)，君實生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準(zhǔn)、全球首個治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準(zhǔn)，在中美兩地進行I期臨床研究。2020年，君實生物還與國內(nèi)科研機構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國內(nèi)首個抗新冠病毒單克隆中和抗體進入臨床試驗，目前已在全球超過12個國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國和世界疾病預(yù)防控制貢獻力量。目前君實生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。