2021年， 兩款CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的接連上市，第1張免疫細(xì)胞治療處方在三甲醫(yī)院的正式開出，首位接受免疫細(xì)胞治療的惡性血液腫瘤患者無癌出院，在短短幾個(gè)月內(nèi)接連發(fā)生，給了國(guó)人極大的沖擊。人們突然感受到：免疫細(xì)胞治療的全新時(shí)代恐怕早已開啟，許許多多癌癥患者的預(yù)后將被徹底改變。

與此同時(shí)，國(guó)際著名期刊《細(xì)胞療治療》（CYTOTHERAPY）也在6月刊發(fā)出一篇文章[1]，該文章顯示出，隨著自體CAR-T免疫細(xì)胞成為多種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，在早期將健康的血液或來自高危患者的單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）儲(chǔ)存起來，會(huì)成為獲得用于臨床治療的CAR – T免疫細(xì)胞更快捷、更可靠的方式。

CAR-T免疫細(xì)胞治療的普及還有哪些問題亟待解決？

目前，全球與國(guó)內(nèi)均已經(jīng)有多款CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品通過審批接連上市。2021年7月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院周劍峰和肖毅開出一張CAR-T免疫細(xì)胞治療淋巴瘤的處方，轟動(dòng)全國(guó)；8月26日，國(guó)內(nèi)首例CAR-T免疫細(xì)胞治療的淋巴瘤患者在上海瑞金醫(yī)院出院，8月31日，又一位淋巴瘤患者接受免疫細(xì)胞治療后在蘇大附一院出院，兩位患者目前體內(nèi)已無癌細(xì)胞，癥狀已得到完全緩解。

同一時(shí)間，熱搜上更多的則是“120萬(wàn)一針抗癌新藥”的標(biāo)題，社會(huì)評(píng)論大多認(rèn)為目前的免疫細(xì)胞治療價(jià)格過于高昂，難以讓尋常百姓真正受益。這意味著，當(dāng)前免疫細(xì)胞的臨床發(fā)展，仍然面臨著許許多多的新挑戰(zhàn)，在這些挑戰(zhàn)中，既有有關(guān)于臨床使用的挑戰(zhàn)，也有關(guān)于細(xì)胞供應(yīng)的挑戰(zhàn)。

根據(jù)《細(xì)胞療治療》（CYTOTHERAPY）刊文所述，在CAR-T免疫細(xì)胞治療上，目前至少有四個(gè)顯而易見的難點(diǎn)與痛點(diǎn)：

第一，對(duì)患者血液的單采收集和對(duì)單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）的收集，對(duì)臨床機(jī)構(gòu)本身的實(shí)驗(yàn)室及設(shè)備調(diào)節(jié)具有較高要求；

第二，即便臨床機(jī)構(gòu)有能力完成單個(gè)核細(xì)胞的提取與臨時(shí)存儲(chǔ)，如何保障每次都100%成功地制造CAR-T免疫細(xì)胞也是醫(yī)院或者臨床機(jī)構(gòu)經(jīng)常會(huì)遇到的問題；

第三，在重癥患者的治療中，預(yù)先化療會(huì)影響T細(xì)胞的質(zhì)量和功能，從而用這樣的患者的T細(xì)胞制成的CAR-T細(xì)胞，對(duì)疾病的治療能力也會(huì)產(chǎn)生折扣。[2-4]

第四，很多患者可能會(huì)在等待CAR-T細(xì)胞制造的過程中死于疾病本身，或者疾病導(dǎo)致的其他并發(fā)癥。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[1]，已經(jīng)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品都面臨著細(xì)胞制造失敗的風(fēng)險(xiǎn)：例如 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）的細(xì)胞制造失敗率為0.9%， Kymriah（tisagenlecleucel ）的細(xì)胞制造失敗率為7.3%，Breyanzi （lisocabtagene maraleucel）的細(xì)胞制造失敗率為0.6%。而等待CAR-T細(xì)胞治療時(shí)患者死亡率也很高，據(jù)報(bào)道為1.8 -9.7%。

而這篇文獻(xiàn)同時(shí)也指出，如果在CAR - T細(xì)胞治療之前患者的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）等，已經(jīng)被低溫儲(chǔ)存起來，這可能會(huì)潛在地加快CAR-T免疫細(xì)胞制造的過程與效率，提高治療質(zhì)量，從而消除一些障礙，讓治療的成功率變得更高。

免疫細(xì)胞存儲(chǔ)：為CAR-T細(xì)胞制造提供可靠來源

提前進(jìn)行免疫細(xì)胞的存儲(chǔ)，首先可以解決前述的第一和第三個(gè)問題：血液樣本單采、細(xì)胞分離提取以及存儲(chǔ)對(duì)醫(yī)院等臨床機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室規(guī)格的要求，以及疾病和治療過程對(duì)T細(xì)胞質(zhì)量的影響。

在惡性腫瘤發(fā)生前或患者接受多種化療前，將T細(xì)胞保存起來，確實(shí)可以作為自體CAR -T細(xì)胞制造的更可靠和有效的來源。

研究證實(shí)，化療前的患者，或者是惡性腫瘤緩解期的患者，又或者是惡性腫瘤發(fā)展前的健康人群，都可以進(jìn)行T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的預(yù)存儲(chǔ)。通過靜脈穿刺收集血液，而后分離出免疫細(xì)胞，就能夠?qū)@些健康的免疫細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期的冷凍保存。

同時(shí)，提前存儲(chǔ)免疫細(xì)胞還在一定程度上節(jié)約了T細(xì)胞分離提取的時(shí)間，在一定程度上提高了CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的效率，減少了患者的等待時(shí)間以及感染風(fēng)險(xiǎn)。

目前，免疫細(xì)胞的存儲(chǔ)技術(shù)在國(guó)際及國(guó)內(nèi)上都已經(jīng)非常成熟，從精子、卵子以及干細(xì)胞的凍存擴(kuò)展而來，一些高規(guī)格的臨床級(jí)細(xì)胞庫(kù)及生物樣本庫(kù)，都能夠?qū)崿F(xiàn)免疫細(xì)胞的商業(yè)化存儲(chǔ)。比如美國(guó)的CBR、HealthBanks，國(guó)內(nèi)的博雅干細(xì)胞庫(kù)等。

而關(guān)于CAR-T免疫細(xì)胞制造的成功率及更高效率的問題，在細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)上游，也出現(xiàn)了全新的解決方案。

細(xì)胞制造的自動(dòng)化：提高CAR-T免疫細(xì)胞質(zhì)量及制造成功率的全新解決方案

為什么CAR-T免疫細(xì)胞的制造成功率不高？這是因?yàn)槟壳按蟛糠值腃AR-T免疫細(xì)胞產(chǎn)品都依賴于人工制作。復(fù)星國(guó)際執(zhí)行董事兼聯(lián)系CEO陳啟宇在接受媒體專訪時(shí)表示：“一名CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)線上的合格技術(shù)員工的培訓(xùn)成本就要30萬(wàn)人民幣。”而即便是如此高昂的人工成本，也畢竟是人工操作，難以避免質(zhì)量的波動(dòng)、效率的低下。這也成為目前的CAR-T細(xì)胞藥物價(jià)格極為高昂的一個(gè)重要原因。

如何避免細(xì)胞制造失敗，同時(shí)又提高制造效率？達(dá)成這兩點(diǎn)，一方面可以降低CAR-T藥物的價(jià)格，另一方面能夠讓治療的有效率更高，直接解決免疫細(xì)胞臨床上的最大痛點(diǎn)，因而一直是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

現(xiàn)如今，已經(jīng)有創(chuàng)新性解決方案輸入市場(chǎng)，并給業(yè)內(nèi)提供了答案：即CAR-T細(xì)胞的自動(dòng)化生產(chǎn)。這種自動(dòng)化的、封閉式的生產(chǎn)方式，不僅使得CAR-T細(xì)胞藥物大規(guī)模的生產(chǎn)成為可能，而且CAR-T細(xì)胞制造的安全性、有效性更高，成本更低，逐漸被認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞治療商業(yè)化發(fā)展的“必經(jīng)之路”。

2018年，著名期刊《生物技術(shù)進(jìn)展》（Biotechnology Advances）發(fā)表的一篇文章中首次提及了國(guó)內(nèi)生物科技企業(yè)博雅控股集團(tuán)專利的封閉式、自動(dòng)化免疫細(xì)胞制造平臺(tái)CAR-TXpress?，作為這一領(lǐng)域的代表性技術(shù)平臺(tái)展現(xiàn)。2021年，全球最大的干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)博客BioInformant在重點(diǎn)關(guān)注免疫細(xì)胞存儲(chǔ)的價(jià)值以及存儲(chǔ)機(jī)構(gòu)的概況的同時(shí)，也提及了這款名為CAR-TXpress?的免疫細(xì)胞制造技術(shù)平臺(tái)。這款全封閉的免疫細(xì)胞制備系統(tǒng)，符合CAR-T制備的GMP要求，能夠高效進(jìn)行CAR-T免疫細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)，在業(yè)內(nèi)已獲得廣泛關(guān)注。這個(gè)技術(shù)平臺(tái)包含了通過FDA 510(k)認(rèn)證的自動(dòng)化細(xì)胞清洗和配方系統(tǒng)PXP?-LAVARE，及細(xì)胞分離處理系統(tǒng)PXP?-1000。據(jù)悉，博雅控股集團(tuán)利用這些自有的模塊化的技術(shù)系統(tǒng)，正在為CAR-T免疫細(xì)胞藥物的開發(fā)機(jī)構(gòu)，提供從CMO到CDMO的服務(wù)，幫助免疫細(xì)胞藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)及醫(yī)院等臨床機(jī)構(gòu)提高CAR-T細(xì)胞制造效率、降低細(xì)胞藥物的生產(chǎn)成本。2021年，東吳證券股份有限公司聯(lián)席首席分析師周新明在行業(yè)會(huì)議上表示，經(jīng)測(cè)算，在細(xì)胞療法CDMO的協(xié)作下，國(guó)產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品有機(jī)會(huì)降到18萬(wàn)左右，未來甚至可以降到10萬(wàn)以下。[5]

2021年，CAR-T免疫細(xì)胞治療加快了卷席生物技術(shù)領(lǐng)域的步伐，臨床應(yīng)用的拓展、免疫細(xì)胞治療藥物的接連上市帶來的是產(chǎn)業(yè)的爆發(fā)，以及對(duì)高質(zhì)量細(xì)胞來源以及高質(zhì)量細(xì)胞制造更為急迫的需求。

隨著免疫細(xì)胞存儲(chǔ)觀念的普及，以及自動(dòng)化、封閉式的細(xì)胞存儲(chǔ)及細(xì)胞制造全新解決方案在產(chǎn)業(yè)內(nèi)的滲透，CAR-T免疫細(xì)胞治療將實(shí)現(xiàn)更高質(zhì)量的發(fā)展，讓更多的患者生命得到挽救，生存治療獲得提升，讓更多的家庭受益于可靠的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)：

[1] K. Palen et al. al.Manufacturing chimeric antigen receptor T cells from cryopreserved peripheral blood cells: time for a collect-and-freeze model?  Cytotherapy 00 (2021) 1-6.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2021.07.015

[2] Lee DW, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lym-

phoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation

trial. Lancet 2015;385(9967):517–28.

[3] Shah NN, Fry TJ. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Clin

Oncol 2019;16(6):372–85.

[4] Singh N, et al. Early memory phenotypes drive T cell proliferation in patients with

pediatric malignancies. Sci Transl Med 2016;8(320):320ra3.

[5]分析師談CAR-T療法：未來或降至十萬(wàn)，三五年后激烈競(jìng)爭(zhēng)《澎湃新聞》