自從7月初中國(guó)藥監(jiān)部門發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》之后,一轉(zhuǎn)眼三個(gè)月過(guò)去,三季度諸多全球級(jí)醫(yī)藥峰會(huì)連軸開(kāi)場(chǎng)。在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)ESMO年會(huì)、世界肺癌大會(huì)WCLC、國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)、美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)年度會(huì)議上,各國(guó)藥企集中發(fā)布其創(chuàng)新藥物的臨床數(shù)據(jù),一些中國(guó)藥企管線的價(jià)值為世界同行矚目,業(yè)界情緒頗為高漲。

那么這些高光時(shí)刻屬于哪些中國(guó)創(chuàng)新藥企呢,我們從在這些會(huì)議上大出風(fēng)頭的“好品種”出發(fā)進(jìn)行回顧。

“好品種”課代表

同類首創(chuàng)、同類最佳、超凡的臨床開(kāi)發(fā)策略,這些都是“好”的標(biāo)簽。

在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)ESMO年會(huì)上,有十幾項(xiàng)中國(guó)研究被列入大會(huì)口頭報(bào)告,其中基石藥業(yè)(2616.HK)和信達(dá)生物(1801.HK)各有2項(xiàng)研究入選,萬(wàn)春醫(yī)藥等4家藥企各有一項(xiàng)研究入選。

基石藥業(yè)入選的第一個(gè)研究是自研品種舒格利單抗的GEMSTONE-301研究。其對(duì)經(jīng)同步或序貫放化療的III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者療效顯著;更重要的是其臨床開(kāi)發(fā)策略的領(lǐng)先性,它是全球第一個(gè)在針對(duì)III期NSCLC的臨床研究中入組病人時(shí)既有經(jīng)同步放化療患者也有經(jīng)序貫放化療患者的PD-(L)1單抗。當(dāng)前唯一獲批品種度伐利尤單抗在注冊(cè)性臨床中只入組了同步放化療病人,而在中國(guó),序貫放化療人數(shù)比同步放化療的兩倍還多。也就是說(shuō),舒格利單抗在這個(gè)適應(yīng)癥上市場(chǎng)空間巨大。

舒格利單抗還有過(guò)人之處,在世界肺癌大會(huì)WCLC上入選口頭報(bào)告的GEMSTONE-302研究數(shù)據(jù)顯示,舒格利單抗用于聯(lián)合化療一線治療IV期NSCLC,兩個(gè)主要療效數(shù)據(jù)均排在諸多競(jìng)品中的前二。

舒格利單抗不但有希望做到IV期NSCLC領(lǐng)域中同類最佳,更有望成為全球第一個(gè)同時(shí)覆蓋III期和IV期NSCLC的PD-(L)1單抗,還通過(guò)高效的臨床開(kāi)發(fā)策略將原本需要多個(gè)臨床試驗(yàn)的工作在一個(gè)臨床試驗(yàn)中完成,極大地降低了資源和時(shí)間成本。

基石藥業(yè)對(duì)同類最佳策略的運(yùn)用也體現(xiàn)在另一個(gè)品種CS5001上,這是以ROR1為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物ADC,已入選2021年國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)重磅研究摘要,數(shù)據(jù)顯示其在ROR1高表達(dá)的血液腫瘤和實(shí)體瘤的治療中極具潛力。

 (圖一:舒格利單抗的臨床開(kāi)發(fā)策略  來(lái)源:基石藥業(yè))

基石藥業(yè)入選ESMO年會(huì)口頭報(bào)告的第二個(gè)研究,是艾伏尼布的中國(guó)注冊(cè)橋接研究CS3010-101。據(jù)ESMO披露的數(shù)據(jù),其用于IDH1突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病時(shí),患者顯著獲益。艾伏尼布是已在美國(guó)獲批的全球首款針對(duì)IDH1突變癌癥的強(qiáng)效口服靶向抑制劑,屬于同類首創(chuàng)。

基石藥業(yè)擁有多個(gè)同類首創(chuàng)品種。普吉華是中國(guó)首款獲批上市的RET抑制劑,近期在WCLC大會(huì)公布了晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC中國(guó)患者研究數(shù)據(jù),在美國(guó)甲狀腺癌協(xié)會(huì)年會(huì)上公布了RET突變甲狀腺髓樣癌中國(guó)患者研究數(shù)據(jù),兩次均以口頭報(bào)告形式獲得業(yè)界矚目,該品已于3月份在中國(guó)獲批上市。比普吉華晚上市一周的泰吉華是全球首款高特異性KIT/PDGFRA激酶抑制劑,是首個(gè)在中國(guó)獲批用于PDGFRα外顯子18突變胃腸道間質(zhì)瘤的治療藥物。

信達(dá)生物入選的兩項(xiàng)研究均關(guān)于信迪利單抗,分別是聯(lián)合化療一線治療晚期食管鱗癌患者和治療晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者。ESMO披露數(shù)據(jù)顯示,兩個(gè)研究的期中分析都達(dá)到了主要研究終點(diǎn),患者明顯獲益。

科濟(jì)藥業(yè)(2171.HK)在ESMO會(huì)議上報(bào)告了自體CAR-T候選產(chǎn)品用于治療CLDN18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的數(shù)據(jù),客觀緩解率(ORR)獲益明顯,在既往至少2線治療失敗的胃癌患者中,與歷史數(shù)據(jù)相比療效顯著提高。這是開(kāi)發(fā)專有技術(shù)平臺(tái)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)。

萬(wàn)春醫(yī)藥在ESMO會(huì)議上報(bào)告了普那布林聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽單藥二/三線治療EGFR野生型NSCLC患者的最終III期研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比,普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點(diǎn)和多項(xiàng)次要終點(diǎn)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的差異,研究獲得圓滿成功。這又是一個(gè)全球首創(chuàng)的好品種。

同類首創(chuàng)和同類最佳能帶來(lái)治療地位的獨(dú)特性,出色的臨床開(kāi)發(fā)策略能助力市場(chǎng)規(guī)模,專有技術(shù)平臺(tái)能提升自身價(jià)值。

一切“好品種”都是 “不一樣”的。因?yàn)椴灰粯?就可以避開(kāi)最激烈的競(jìng)爭(zhēng),就有臨床價(jià)值優(yōu)勢(shì),在醫(yī)保談判時(shí)底氣更足。

(圖二:中國(guó)“好品種”課代表   來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)匯總)

“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”利好同類首創(chuàng)和同類最佳

回顧《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》,其實(shí)它是靶向me-too藥的。對(duì)于這種仿制式創(chuàng)新,本來(lái)市場(chǎng)就在逐漸淘汰該模式。

下圖展示了原研品種和中國(guó)me-too品種的上市時(shí)差的變化趨勢(shì)。而現(xiàn)在由基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)中國(guó)市場(chǎng)的普吉華,美國(guó)與中國(guó)基本同步上市,這種高效率徹底打掉me-too藥的存在空間。

(圖三:原研品種與中國(guó)品種上市時(shí)差變化趨勢(shì)   來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)匯總)

征求意見(jiàn)稿更是讓me-too藥的審評(píng)難度劇增。“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”翻譯過(guò)來(lái)就是頭對(duì)頭比較,后來(lái)的必須比前面的好,根子上革了me-too的命。

劣幣走了,良幣才有機(jī)會(huì);市場(chǎng)空了,同類首創(chuàng)和同類最佳就可以加速布局和持久熱銷。像基石藥業(yè)的舒格利單抗有同類最佳的潛質(zhì),艾伏尼布、普吉華和泰吉華都是同類首創(chuàng),全是能從臨床價(jià)值為導(dǎo)向的研發(fā)原則中獲益的品種。

而國(guó)家政策是非常鼓勵(lì)同類最佳和同類首創(chuàng)的新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的,2017年時(shí)從上市到進(jìn)入醫(yī)保需要4.7年,2020年只需要1.3年。伴隨著醫(yī)藥銷售規(guī)則的重啟,進(jìn)入醫(yī)保后短期就能放量。

“自研+引進(jìn)”是主流藥企共同選擇

在強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值的環(huán)境里,同類首創(chuàng)和同類最佳是唯二的選擇。但醫(yī)藥研發(fā)固有規(guī)律就是高風(fēng)險(xiǎn)高收益,只有少數(shù)項(xiàng)目能走到最后。自研是一個(gè)藥企發(fā)展的根基,但靈活的引進(jìn)政策能夠幫助藥企快速獲得新治療手段切入點(diǎn),能以低成本獲得大有潛力的管線。

海外巨頭如輝瑞、諾華,引進(jìn)這樣的管線向來(lái)毫不手軟。而國(guó)內(nèi)常青樹(shù)恒瑞,7月份以來(lái)也是大手筆頻頻。可以說(shuō),引入優(yōu)質(zhì)早期項(xiàng)目的能力驗(yàn)證了一個(gè)企業(yè)對(duì)行業(yè)發(fā)展方向的預(yù)見(jiàn)性。

去年,基石藥業(yè)與LCB公司就CS5001的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成授權(quán)協(xié)議,主導(dǎo)CS5001在韓國(guó)以外全球其他地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化;該品種獨(dú)特設(shè)計(jì)帶來(lái)的“雙控”機(jī)制有效地降低了與傳統(tǒng)ADC設(shè)計(jì)中的典型毒性問(wèn)題,擁有更好的安全性;現(xiàn)在已完成臨床申報(bào)所需的臨床前研究,在多種表達(dá)ROR1的細(xì)胞系展現(xiàn)出了較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性,并在異種移植小鼠模型中顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性;在國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)完美驗(yàn)證了基石藥業(yè)挑選早期品種的能力,既省時(shí)間又省錢。

實(shí)際上,基石藥業(yè)引進(jìn)品種已有兩款上市,上半年兩個(gè)月銷售額接近8000萬(wàn)人民幣,而且另一款艾伏尼布也有望今年獲批。

引進(jìn)的品種需要與自研品種形成協(xié)同效應(yīng)。恒瑞license-in的品種是可以與它現(xiàn)有品種在腫瘤市場(chǎng)上發(fā)揮協(xié)同作用的,大家是戰(zhàn)友。基石藥業(yè)也是如此,與輝瑞合作開(kāi)發(fā)的Lorlatinib、負(fù)責(zé)在中國(guó)開(kāi)展臨床的普吉華與自行研發(fā)的舒格利單抗都是深耕NSCLC領(lǐng)域的。

如果沒(méi)有自研管線作為根基而純粹地買,今天的資本市場(chǎng)很難接受這樣的模式,9月下旬一家藥企被科創(chuàng)板拒之門外,就是這個(gè)原因。

中國(guó)創(chuàng)制新藥企管線價(jià)值獲得跨國(guó)背書(shū)

藥品價(jià)值最終要靠能不能賣說(shuō)話。在歐美市場(chǎng)賣藥,是每個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥企的奮斗目標(biāo),但現(xiàn)在能靠實(shí)力拼出一片天的藥企不多。這實(shí)力既包括管線全球布局能力,也包括BD能力。

看管線全球布局能力,主要看重從美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得創(chuàng)新療法認(rèn)定、加速審評(píng)這些特殊認(rèn)可形式的能力。美國(guó)FDA是世界最大體系最復(fù)雜的藥審機(jī)構(gòu)。在部分此類案例統(tǒng)計(jì)中,基石藥業(yè)榜上有名。基石藥業(yè)三大自研免疫抗腫瘤骨架藥物中已有兩個(gè)獲得特殊認(rèn)可,舒格利單抗(PD-L1單抗)被納入FDA突破療法,CS1003(PD-1單抗)獲得孤兒藥認(rèn)證。

(圖四:中國(guó)創(chuàng)新藥獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)特殊認(rèn)可的案例   來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)匯總)

看管線開(kāi)發(fā)和BD的綜合能力,則是看授權(quán)金額。國(guó)內(nèi)能與海外藥企達(dá)成10億美元以上巨額授權(quán)的新藥公司屈指可數(shù),包括榮昌生物授權(quán)西雅圖基因維迪西妥單抗,百濟(jì)神州授權(quán)諾華替雷利珠單抗,天境生物授權(quán)艾伯維CD47單抗,基石藥業(yè)授權(quán)EQRx公司舒格利單抗。國(guó)際買家愿意用如此高價(jià)買入像舒格利單抗這樣的國(guó)產(chǎn)自研品種去搏擊當(dāng)前跨國(guó)藥企品種占優(yōu)的歐美市場(chǎng),很明顯該管線的臨床療效與安全性已經(jīng)足以撼動(dòng)海外競(jìng)爭(zhēng)格局。

管線價(jià)值能獲得跨國(guó)背書(shū)的中國(guó)創(chuàng)新藥企,在投資者眼中,少而珍貴。

能夠獲得市場(chǎng)青睞的藥企,必須擁有好品種,符合國(guó)家行業(yè)政策,能引進(jìn)優(yōu)質(zhì)早期項(xiàng)目,能開(kāi)發(fā)歐美市場(chǎng)。

醫(yī)藥行業(yè)整體調(diào)整已有三個(gè)月,市場(chǎng)需要回歸理性。當(dāng)下一些創(chuàng)新藥企,其估值已遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際投行的推薦價(jià)格,須知它們的管線屬于同類首創(chuàng)和同類最佳,與國(guó)家去偽存真的行業(yè)創(chuàng)新導(dǎo)向政策完全相符,價(jià)值回歸勢(shì)在必行。

從全盤角度講,中國(guó)的快速老齡化使醫(yī)藥需求猛增,退行性疾病和癌癥發(fā)病率攀升而大量臨床需求未獲滿足,當(dāng)下一些中國(guó)創(chuàng)新藥企的實(shí)力贏得國(guó)際同行矚目,這些現(xiàn)實(shí)情況是我們認(rèn)為在中國(guó)創(chuàng)制新藥大有可為的基石要素所在。