股票市場長期是稱重機，短期是投票機。對于這句話，醫藥投資人近期或許感觸良多。

在18A企業整體熱度退潮的情況下，任何一點風吹草動，都有可能導致公司股價大跌。最典型的就是，輝瑞新冠口服藥臨床結果積極，中和抗體、疫苗概念股通通跪了。

口服藥上市對中和抗體概念股影響較大說得過去，但對疫苗股是否利空我是存疑的。就算流感治療藥物再多，流感疫苗需求依然旺盛不是么？至少對疫苗頭部公司來說，口服藥的沖擊有限。

顯然，在這場博弈中，市場情緒占了上風。創新藥明星公司再鼎醫藥，也遭遇了類似狀況。受瑞派替尼胃腸道間質瘤（GIST）二線療法臨床失敗影響，再鼎醫藥港股一度跌幅竟然達到了17.17%。

新藥研發有風險，因重磅藥物臨床失敗股價暴跌的例子也比比皆是。但回到再鼎醫藥來看，該適應癥臨床失敗，短期會影響瑞派替尼的銷售峰值不假，令人詫異的是，對產品管線豐富的再鼎醫藥來說，瑞派替尼的影響真得有那么大嗎？

瑞派替尼臨床失敗的GIST二線療法，占再鼎估值十分有限

同一款創新藥，對不同藥企的重要程度是不同的。

比如，一款年銷售上限是5億美金的創新藥，可以成為國內任何一家創新藥企的門面，但放在羅氏財報里，就很難吸引投資者多少目光。

客觀來說，瑞派替尼之于再鼎醫藥，也是如此。瑞派替尼針對的GIST，不管在全球哪個國家，都是一種罕見腫瘤。中金公司研報預測，國內每年GIST新發患者數量，大概在2.5萬人左右。

相比肺癌、胃癌等每年新發患者大幾十萬的癌種，GIST略顯小眾。除了CAR-T外，各類抗癌藥價格不會差的離譜，商業化前景差異主要取決于患者群體規模。

這也是為什么我說，瑞派替尼算不得再鼎醫藥的門面，也很難成為公司的估值擔當。高盛也是這么認為。高盛在11月8日一篇關于再鼎的研報中測算，就算瑞派替尼GIST二三四線療法全部獲批的情況下，占再鼎醫藥總體估值也不到10%。

這不難理解。畢竟，公司布局了很多大癌種的產品。就拿獲批產品來說，PARP抑制劑則樂潛在患者規模就非常龐大，在新診斷卵巢癌患者中，是目前唯一無論患者生物標記物狀態如何都可用于卵巢癌全人群維持治療的parp抑制劑。

再看獲批產品腫瘤電場療法。除了愛普盾已經獲批用于腦膠質瘤，在未來其他適應癥的想象空間也很可觀，比如今年取得最新進展的用于4期非小細胞肺癌適應癥。

根據IARC發布的2020年全球最新癌癥負擔數據，國內新發肺癌患者中，大約28萬是四期非小細胞癌。

目前，再鼎醫藥還擁有8款處于臨床三期的產品管線，涵蓋腫瘤、抗感染和自身免疫。單說消化道腫瘤產品組合，我認為公司的布局是國際一流水平。

再鼎醫藥目前的胃癌產品組合涵蓋了HER2、MET和FGFR2這三個發生率較高的靶點，在近期大熱的KRAS領域也有所布局。

根據前段時間再鼎醫藥在研發日披露的數據，其在胃癌領域的管線，將實際覆蓋中國約50%的胃癌患者，這也是公司未來主要的優勢領域之一。失之桑榆或收之東隅，從這個意義上說，擎樂的商業化團隊未來不缺好產品去推廣。

換句話說，這些才是再鼎醫藥真正的看點所在，瑞派替尼二線療法失敗對再鼎醫藥影響沒有那么大。由此導致的股價大跌，高盛便認為市場反應過頭了。

并且，目前失敗的僅是GIST二線療法，GIST三線還有希望，四線已經獲批。所以，雖然瑞派替尼未來的峰值銷售額可能會降低，但整體影響有限。

市場反應過頭，導致再鼎醫藥股價大跌也可以理解。一方面，由于GIST目前可選擇的治療手段少，因此市場對瑞派替尼也抱有更高的期待；另一方面，近段時間18A公司表現普遍不佳，弱市行情中負面情緒會被放大。

不過，期待歸期待，任何情況下我們都要理性看待問題。更何況，失敗的瑞派替尼二線療法，未來還存在反轉的可能。

單藥療法失敗，聯合療法還有希望

之所以說還存在反轉的可能，是因為，此次瑞派替尼臨床失敗，并不意味著它將徹底退出GIST二線療法的爭奪。

根據再鼎醫藥合作伙伴Deciphera制藥年初預計，今年四季度瑞派替尼將聯合MEK抑制劑，開展二線治療GIST的1b/2階段研究。這正是反轉的關鍵所在。

聯合療法又有什么看點呢？回答這個問題之前，我們先來看一張“KIT及下游通路”的圖。

人體是極其復雜的一個系統，我們通常所說的信號通路，是由各個“信號站”組成。例如，上圖中我們可以看到，KIT是信號輸出源，其信號會被分成N條路線，傳遞給身體各個“信號站”。

只有信號傳遞到位，“信號站”才會正常工作。但只要其中任何一個信號站發生異常，都有可能導致腫瘤的發生。

GIST主要由KIT基因突變引起，抑制KIT蛋白也是當前GIST靶向藥物的作用機制。

但對大部分胃腸道間質瘤患者來說，KIT抑制劑的治療只能維持一段時間，之后便會發生耐藥性，就是藥不管用了。這也是一線療法、二線療法的由來，一種藥不管用了就換另外一種。

關于耐藥性，諸多研究發現，很重要的一個因素是因為MAP激酶通路被重新激活（上圖最左邊），從而增加KIT的表達，產生耐藥性。

所以，抑制KIT靶點的同時，“卡斷” MAP激酶通路，或許是一種對抗KIT抑制劑耐藥性的選擇。瑞派替尼聯合MEK抑制劑的作用便在于此。

根據臨床前數據，瑞派替尼聯合MEK抑制劑有效誘導和增強了GIST細胞株的凋亡反應，并阻止了耐藥菌群的生長。因此，Deciphera決定開展這個臨床。

從過往看，雖然單藥療效一般，但聯合療法成功的例子并不少，當前火熱的LAG-3單抗以及CTLA-4，都是如此。

若瑞派替尼聯合療法展現較好的數據，依然會成為GIST一線治療耐藥后的新選擇。新藥研發總是如此，風險與機會并存。

GIST四線療法，瑞派替尼還不可替代

當然，你可能會說，瑞派替尼聯合療法研究還過于早期，不確定性太高。好吧，我們暫且忽略這一點。

實際上，即使再退一步，假設瑞派替尼GIST二線療法一敗再敗，只有GIST三、四線療法的情況下，瑞派替尼也將持續為再鼎醫藥創收。因為，瑞派替尼已經通過療效證明了自己。

就拿當前獲批的適應癥GIST四線療法來說，瑞派替尼是唯一可在GIST四線全人群治療的產品。

簡單點說，就是瑞派替尼可以治療各種各樣的患者群體。人體基因構成極其復雜，即便是KIT靶點突變，也可能是由不同的編碼片段引起的。

當前，國內另一獲批的產品為Blueprint公司開發的阿伐替尼（avapritinib），其只針對PDGFRα外顯子18突變引起的GIST。

而瑞派替尼，不僅可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發和繼發突變，以及外顯子17 D816V原發突變；還可以抑制GIST部分人群中的PDGFRα外顯子12、14和18中原發突變，包括外顯子18 D842V突變。

覆蓋人群廣泛的同時，瑞派替尼的療效也不錯。根據此前瑞派替尼開展的名為INVICTUS的臨床研究結果，與接受安慰劑治療的對照組相比，治療組無進展生存期達到6.3個月，安慰劑組只有1個月；治療組中位總生存期是15.1個月，安慰劑組只有6.6個月。

不要忘了這是四線療法。在患者已經無藥可用的情況下，能夠將患者的無進展生存期延長5個月，中位總生存期延長8.5個月，可以說非常不容易。

這也意味著，在GIST四線治療領域沒有更好產品出現的情況下，瑞派替尼對患者仍有著不可替代的重要性。考慮到中國擁有全球最多的GIST四線患者，根據高盛測算，只有GIST三、四線療法的情況下，瑞派替尼的銷售峰值是1.6億美金。

而再鼎醫藥引進瑞派替尼，在各項里程碑都達成的情況下，最多只需支付2.05億美金的費用。考慮到瑞派替尼的銷售是持續性的，所以再鼎醫藥這筆買賣虧錢是不大可能的。

總的來說，相比于瑞派替尼GIST二線療法失敗，我覺得更值得關注的是創新藥投資本身。創新藥研發向來是一件長周期、高不確定性的事情。業界流傳一款新藥的研發需要“10年、10億美金”的說法，一點也不夸張。

GIST治療藥物就是典型。國內關注胃腸道間質瘤診療已經超過20年，海外研究時間更長，但論文越發越多，靶向藥物數量增長卻相對有限。截至目前，全球范圍內也只有5種GIST靶向藥。

去年Blueprint公司的阿伐替尼，用于三線或四線GIST患者的臨床研究同樣失敗，未達到與瑞戈非尼無進展生存期改善的主要終點。

說白了，不是沒有人研發新藥，而是很多新藥研發都失敗了。機會永遠伴隨著風險，這是新藥研發的常態。

某種程度上，這也正是創新藥的魅力所在。

正因為風險長伴，藥企和投資者才有機會享受到超額收益。君記否？2019年8月13日，瑞派替尼GIST四線療法三期研究積極結果公布，Deciphera制藥當天股價便暴漲79.95%。

如今，國內創新藥企如雨后春筍般涌現，包括再鼎醫藥在內的頭部企業，手中都握有極具看點的管線，復制這一神跡也不是沒有可能。

但不管是藥企還是投資者，要想獲得成功，都需要持之以恒的努力，而不必在乎短期情緒的干擾。