腫瘤精準醫(yī)學，之所以能夠成為風口上的豬，核心原因在于應用場景極其廣闊。除了我們耳熟能詳?shù)哪[瘤診斷，以及尚處于爆發(fā)前夕的腫瘤早篩外，還有許多待開拓的應用場景。

最典型的便是，近年來隨著技術逐漸得到驗證，在診斷和早篩之后，MRD檢測產(chǎn)品正逐漸走向前臺，開啟基因檢測玩家們第二增長曲線。

由于其作為預后管理的重要手段，MRD爆發(fā)節(jié)點的來臨或許會遠超市場預期。也正因此，你可以看到，不管是海外巨頭，還是國內(nèi)領頭羊，都在MRD領域開疆拓土。

全球腫瘤早篩巨頭GRAIL于今年1月正式入局MRD檢測領域。實際上，GRAIL只是一個“后來者”，在它之前，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health兩位玩家已經(jīng)占據(jù)先機。

放眼國內(nèi)市場，大小企業(yè)也是悉數(shù)入場。例如處于領先的泛生子，在血液腫瘤產(chǎn)品全面落地的同時，實體腫瘤產(chǎn)品也在快速推進。

MRD檢測產(chǎn)品成為基因檢測行業(yè)下一階段增長源動力指日可待。但在真正爆發(fā)之前，基因檢測玩家們必然也會遇到重重障礙。畢竟，任何一個市場的發(fā)展，都不會是一蹴而就的。
那么，在即將爆發(fā)的MRD檢測市場上，如何才能闖出一條破局之路呢？

/ 01 /基因檢測玩家的增長新引擎

為什么說MRD檢測產(chǎn)品必然會成為基因檢測玩家們新的增長引擎？原因有兩點。
其一，這是一款剛需產(chǎn)品，用戶購買意愿強、教育成本低。

MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)仍有殘留的惡性腫瘤細胞存在。簡單理解，就是治療后那些僥幸逃脫的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但可能會引起患者癌癥復發(fā)。

因此，癌癥患者治療后都需要監(jiān)控MRD，以監(jiān)測術后腫瘤復發(fā)風險?；谶@一屬性，大部分患者都會接受該產(chǎn)品。

其二，這是一款復購率高的產(chǎn)品。由于愈后患者需要根據(jù)特定的時間節(jié)點持續(xù)監(jiān)測MRD，因此使用頻次較高。例如，早期非小細胞肺癌患者根治性切除術后，一般建議是3—6個月做一次檢測。

當下腫瘤靶向藥的治療效果已經(jīng)相當不錯，患者生存期顯著延長。這也意味著，患者復發(fā)監(jiān)控周期往往較長。

基于剛需、高頻、周期長的特點，MRD檢測市場前景誘人。CIC估計，2030年僅國內(nèi)MRD檢測市場規(guī)模將達145億美元。也難怪，這一賽道吸引著全球巨頭紛紛入局。

國外方面，Adaptive在血液瘤摘得頭籌后，Guardant Health的實體瘤MRD檢測產(chǎn)品已經(jīng)獲批；國內(nèi)則是泛生子等玩家領先。

以泛生子為例，其血液瘤檢測產(chǎn)品Seq-MRD?已正式發(fā)布，實體瘤MRD檢測產(chǎn)品的研發(fā)，正與阿斯利康全球研發(fā)中國中心深度合作駛入快車道。

不過，MRD檢測領域大爆發(fā)，前景誘人只是原因之一。另一重要原因則是，按照技術成熟度曲線理論，基于NGS測序技術的MRD檢測產(chǎn)品，已跨越“死亡之井”。

實際上，MRD檢測并非新概念，過去在白血病等血液瘤的治療中，基于流式細胞術和PCR技術的檢測產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應用。

只是，兩大傳統(tǒng)技術檢測能力相對有限。

圖：血液腫瘤MRD的技術數(shù)據(jù)對比

當前，PCR最為先進的技術，檢測靈敏度只能達到0.001%。而NGS作為新興的MRD檢測方法，憑借技術優(yōu)勢，正改變這一現(xiàn)狀。可以看到，基于NGS的血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品，檢測靈敏度能達到0.0001%。

在實體腫瘤MRD產(chǎn)品中，NGS較之PCR同樣具有技術上的優(yōu)勢。而從前景看，MRD檢測市場最大的正是實體瘤。根據(jù)我國癌癥等級中心數(shù)據(jù)，2019年國內(nèi)癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液癌癥，占比僅4.5%，超過90%以上患者都是實體瘤。

難以觸及實體瘤的預后管理，某種程度上限制了MRD檢測的應用前景。并且，傳統(tǒng)技術只能檢測已知的序列突變，不能對未知的基因變異進行檢測，使其臨床應用也受到很大的限制。
NGS作為新興的MRD檢測方法，憑借技術優(yōu)勢，正改變這一現(xiàn)狀。也正因此，基于NGS技術的檢測產(chǎn)品，已受到國內(nèi)外專家認可并推薦，正成為MRD檢測領域的主流產(chǎn)品，在實體瘤檢測的探討和研究也漸漸興起。

以國內(nèi)為例，今年3月份開展的“ 第18屆中國肺癌高峰論壇”上，專家們就非小細胞肺癌MRD定義、檢測以及臨床應用達成了共識。這也意味著，MRD檢測產(chǎn)品在肺癌領域的應用，將會越來越多。

不僅是肺癌，包括結直腸癌、乳腺癌等實體瘤領域，MRD檢測產(chǎn)品也正在極速發(fā)展。由此，MRD成為基因檢測頭部玩家們新的角逐場。

/ 02 / 一場關于技術的巔峰對決

大企業(yè)爭相布局，小企業(yè)迅速跟進，整個MRD賽道異?；馃?，但并非所有玩家都能走到最后。原因在于，從血液瘤到實體瘤MRD檢測，這是一場關于技術的巔峰對決。

縱觀全球，MRD領域產(chǎn)品能否落地，技術與分析方法是關鍵。

就拿全球首個獲批的MRD產(chǎn)品ClonoSEQ來說。ClonoSEQ的成功，便離不開Adaptive公司在文庫構建領域的創(chuàng)新。

所謂文庫構建，簡單來說就是給一段序列的DNA兩端，加上特定的接頭。只有完成了這一步，DNA片段才能上機檢測，這是NGS測序技術的核心步驟。

為了減少誤差，文庫構建方法不斷革新。當前，“多重PCR擴增技術”作為一種簡單、快速構建靶向測序文庫的方法，被Adaptive公司及國內(nèi)許多玩家廣泛采用。不過，這種技術的bug也不少。

比如，擴增過程中引物容易發(fā)生偏差，這會影響準確性。為了解決這一問題，Adaptive公司創(chuàng)建了一個特定的DNA序列數(shù)據(jù)庫。

由于該數(shù)據(jù)庫模擬了所有免疫受體位點的重新排列，因此可以鑒定擴增的不足或過度作出相應的調(diào)整，進而解決上述bug。

國內(nèi)方面，泛生子的血液瘤MRD檢測產(chǎn)品能夠落地的核心原因，在于其解決了多重PCR擴增技術的另一大難題——步驟多，增加了樣本的污染風險，影響最終的檢測結果。

泛生子通過其獨創(chuàng)的“一步法”，優(yōu)化PCR溫度和引物濃度，實現(xiàn)了在一管PCR反應中擴增和加接頭，減少污染可能性的同時，做到全流程無損，讓檢測結果更可靠。

并且，“一步法”的產(chǎn)品還具有操作便捷、檢測效率高、偏好少等諸多優(yōu)勢，這將會在泛生子血液瘤產(chǎn)品中率先體現(xiàn)。

而對所有基因檢測玩家來說，血液瘤只是小試牛刀，實體瘤才是極大挑戰(zhàn)。實體瘤MRD檢測產(chǎn)品的開發(fā)難點主要體現(xiàn)以下兩點：

一是不同實體瘤個體化差異大，即每個患者個體中僅攜帶非常少量、相同的基因突變，對panel的設計要求高。

二是早期實體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，對檢測靈敏度要求極高。這一點上文已經(jīng)提及，不再贅述。

要想解決這兩大難題，自然離不開技術的突破。泛生子敢于布局血液瘤的同時，入局實體瘤領域，核心在于其Mutation Capsule技術。

所謂Mutation Capsule技術，是一項可以同時檢測基因突變和其他變異類型的產(chǎn)品，如DNA甲基化和拷貝數(shù)變異；并且其使用DNA條碼降噪技術，可有效識別低頻突變。
Mutation Capsule技術，通過雙管齊下的方式，把腫瘤信號一網(wǎng)打盡，直接提高了靈敏度，解決了難以檢測的難題；而其能夠檢測基因突變的特性，還可以針對不同的基因突變類型，盡可能覆蓋更多的癌種。

對泛生子來說，由于Mutation Capsule技術已經(jīng)在腫瘤早篩領域得到充分驗證，因此其運用該技術開發(fā)實體瘤MRD檢測產(chǎn)品的確定性較高，相比其他玩家開發(fā)時間也能大幅縮短。
從Adaptive到泛生子，充分體現(xiàn)了MRD檢測產(chǎn)品的開發(fā)，與技術實力密切相關。不是實力玩家，很難在這一領域脫穎而出。

當然，自身技術過硬是前提，要想真正在MRD市場獲得一席之地，還離不開合作共贏。

/ 03 /從泛生子看MRD玩家崛起路徑

以前藥企窮經(jīng)皓首研究、單兵突進的打法，并不適用基因檢測領域。

可以看到，從產(chǎn)品研發(fā)、轉化、到渠道合作，MRD玩家們正在探索一條產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新融合之路。

以海外巨頭為例。Grail入局MRD領域，便是與安進、阿斯利康以及百時美施貴寶達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，與三家全球頂尖的制藥企業(yè)合作，共同研發(fā)基于ctDNA甲基化技術的MRD檢測產(chǎn)品。

放眼國內(nèi)，MRD檢測領域頭部玩家也選擇了這條路。以泛生子為例，在血液瘤領域，其與復星醫(yī)藥在商業(yè)化層面展開合作；在實體瘤領域，與阿斯利康展開密切合作。

這也不難理解。通過與行業(yè)內(nèi)公司的合作，增加產(chǎn)品開發(fā)的確定性的同時，也可以讓產(chǎn)品的商業(yè)化價值最大化。

仍以泛生子為例。其在實體瘤MRD檢測產(chǎn)品與阿斯利康合作，可以借助阿斯利康豐富的臨床研究數(shù)據(jù)，加速開發(fā)進程。

對泛生子來說，阿斯利康擁有大量使用金標準檢測的臨床樣本，可以在長期跟蹤之后，明確知道每一個樣本患者是否復發(fā)。這樣，我們的MRD產(chǎn)品就能基于大量的樣本數(shù)據(jù)來進行驗證，樣本量越大，能夠尋找到確定出的閾值就越準確。最終，一方面加速產(chǎn)品研發(fā)，一方面實現(xiàn)性能優(yōu)化。而于阿斯利康來說，企業(yè)有很多實體瘤臨床試驗，如果我們共同研發(fā)的產(chǎn)品能夠用于阿斯利康臨床，不管是篩選病人，還是針對病人的監(jiān)測，都可以加速其藥物研發(fā)。
某種程度上，MRD檢測產(chǎn)品的開發(fā)，跟AI產(chǎn)品類似——離不開數(shù)據(jù)的喂養(yǎng)。

與中國頂尖腫瘤診斷公司進行合作，以阿斯利康對質(zhì)量、臨床的高標準要求可推測，泛生子在質(zhì)量方面的實力不容小覷。雙方攜手，相信在實體腫瘤MRD領域會有一個不可預期的未來。

如果說泛生子與阿斯利康合作的好處，體現(xiàn)在研發(fā)層面，seq-MRD產(chǎn)品與復星醫(yī)藥合作的好處，則體驗在商業(yè)化層面。

作為國內(nèi)傳統(tǒng)豪強之一，復星醫(yī)藥腫瘤渠道豐富，有接近1500人的推廣團隊，有助于將產(chǎn)品快速鋪向醫(yī)院。

這也意味著，泛生子可以借助復星醫(yī)藥的渠道，讓自己產(chǎn)品盡快觸及更多的終端，形成治療與預后的一體化解決方案，降低推廣難度，加速產(chǎn)品的放量，讓產(chǎn)品的商業(yè)價值最大化。
當然，站在合作方角度，合作的前提是共贏。換句話說，巨頭與你合作的前提，自然是你的技術過關。

整體來看，以泛生子為代表的頭部玩家，已經(jīng)趟出了一條MRD發(fā)展之路，以原研技術為出發(fā)點，血液瘤、實體瘤并重，與藥企之間的合作也日益緊密。

或許我們很快就能看到，在泛生子等玩家的共同探索下，這種產(chǎn)業(yè)鏈新生態(tài)的形成將加速釋放MRD市場潛力，讓更多腫瘤患者不再生存在腫瘤復發(fā)的陰影之下。