如果說(shuō)，2020年是新冠疫苗主場(chǎng)的話，那時(shí)至今日，則是口服藥的天下。畢竟，單憑疫苗，我們很難對(duì)抗狡詐的新冠病毒，疫苗+口服藥才能構(gòu)建堅(jiān)固的防線。

小分子藥物還有著價(jià)格低、可及性好、對(duì)變異株有效等多重優(yōu)點(diǎn)，難怪大家將其視為“新冠終結(jié)者”、“人民的希望”。這也是為什么，默沙東、輝瑞的口服藥獲批上市后，訂單便接到手軟。

目前，不管是國(guó)內(nèi)還是海外，口服藥都是稀缺品，這也留給諸多后來(lái)者，包括國(guó)內(nèi)藥企大展拳腳的機(jī)會(huì)。

這兩天，我發(fā)現(xiàn)一直關(guān)注的科興制藥，也入局了口服藥領(lǐng)域。2月20日，公司發(fā)布公告稱，獲得安泰維生物新冠口服藥“SHEN26”全球權(quán)益。

說(shuō)實(shí)話，科興制藥入局新冠口服藥我并不意外。從過(guò)去的經(jīng)歷來(lái)看，科興制藥本身就是在抗病毒領(lǐng)域深耕多年的“老炮兒”。

但這也算額外之喜。之前，我認(rèn)為科興制藥短期的增長(zhǎng)邏輯，主要是重組蛋白藥物，如今新冠口服藥也極有可能成為一個(gè)重磅增長(zhǎng)引擎。

當(dāng)然，前提是“SHEN26”在科興制藥的運(yùn)作下，成為一匹黑馬沖出來(lái)。那么，科興制藥的勝算大么？便要一起來(lái)看看“SHEN26”的履歷了。

1、新一代新冠口服特效藥

從機(jī)制來(lái)看，“SHEN26”頗為值得期待。單純看代號(hào)，大家可能有點(diǎn)懵。實(shí)際上，“SHEN26”來(lái)頭不小。要了解這一點(diǎn)，還得從瑞德西韋說(shuō)起。

作為吉利德研發(fā)的全球首款新冠特效藥，2020年、2021年兩年，瑞德西韋累計(jì)銷售額超80億美金。

瑞德西韋的機(jī)制并不復(fù)雜。新冠病毒在復(fù)制過(guò)程中，依賴一種名為RNA聚合酶（RdRps）的物質(zhì)。瑞德西韋的人體代謝產(chǎn)物GS-441524，可以抑制病毒RdRp酶活性，終止病毒復(fù)制。

實(shí)際上，瑞德西韋代謝產(chǎn)物GS-441524合成更加方便，但由于GS-441524細(xì)胞穿透性較差，所以需要改造。

瑞德西韋便是在GS-441524的基礎(chǔ)上，增加了下圖左邊的部分，俗稱“前藥基團(tuán)”，解決了GS-441524的痛點(diǎn)。

圖片來(lái)源：《Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2》

圍繞GS-441524做文章的不僅是吉利德，還有默沙東等海外藥企，以及國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)。這也是“SHEN26”的由來(lái)。

根據(jù)張緒穆團(tuán)隊(duì)去年10月份發(fā)表在bioRvix上的臨床前研究論文《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》來(lái)看，下圖的ATV006，正是“SHEN26”的真面目，它的主要框架也是GS-441524。

圖片來(lái)源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

從結(jié)果來(lái)看，“SHEN26”的設(shè)計(jì)非常成功。

在抗病毒活性方面，“SHEN26”不僅超越了瑞德西韋，還優(yōu)于母體核苷GS-441524。

關(guān)于抗病毒活性，我們主要看EC50（半最大效應(yīng)濃度）指標(biāo)。所謂半最大效應(yīng)濃度，是指能引起50%最大效應(yīng)的濃度。同等條件下，數(shù)值越小，說(shuō)明使用更少的量就能起到更好的效果，活性自然也就越強(qiáng)。

可以看到，瑞德西韋的EC50值為1.645，GS-441524（下圖中的69-0實(shí)驗(yàn)組）為0.957，“SHEN26”則是0.349。對(duì)比下來(lái)，“SHEN26”抗病毒活性是母體核苷GS-441524的2.74倍。

圖片來(lái)源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

不僅如此，“SHEN26”還有口服潛力。一款藥物能否口服，我們主要看生物利用度，即口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)過(guò)肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量，占口服劑量的百分比。

生物利用度數(shù)值越大，說(shuō)明吸收效果越好。根據(jù)藥物代謝結(jié)果，“SHEN26”大鼠口服生物利用度98%，基本和靜脈給藥效果一樣。這也為口服藥的設(shè)計(jì)，提供了強(qiáng)力支撐。

圖片來(lái)源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

更重要的是，從小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，“SHEN26”體內(nèi)抗病毒效果非常不錯(cuò)。

根據(jù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)表在bioRxiv的論文，如下圖所示，“SHEN26”治療組不僅能夠降低小鼠體內(nèi)的病毒載量，也能顯著改善小鼠肺部炎癥。

圖片來(lái)源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

另外，“SHEN26”還有廣譜性質(zhì)，針對(duì)變種毒株也非常有效。在針對(duì)感染德?tīng)査局甑男∈篌w內(nèi)試驗(yàn)中，250 mg/kg/day劑量下抗病毒效果顯著，病毒載量下降>10000倍，治療組小鼠體重不下降，死亡率也為0。

圖片來(lái)源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

在針對(duì)感染德?tīng)査局甑男∈篌w內(nèi)試驗(yàn)中，研究人員還列入了默沙東的口服藥Molnupiravir作為對(duì)照組。上圖中的EIDD-2801便是Molnupiravir。

根據(jù)最終數(shù)據(jù)，100 mg/kg “SHEN26”的療效，與500 mg/kg Molnupiravir降低病毒載量的療效相當(dāng)。而更高劑量250 mg/kg“SHEN26”，戰(zhàn)斗力更強(qiáng)。

從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，“SHEN26”作為新冠口服藥的治療潛力值得期待。并且，與瑞德西韋相比，“SHEN26”的結(jié)構(gòu)要簡(jiǎn)單得多，這意味它的合成步驟更短，未來(lái)的市場(chǎng)售價(jià)也可能對(duì)使用者更加友好。

綜上，“SHEN26”有望成為新冠口服藥領(lǐng)域不容忽視的一顆新星。

2、有望參與全球角逐

一款創(chuàng)新藥的研發(fā)，離不開(kāi)技術(shù)的支撐。“SHEN26”也是如此。這主要得益于研發(fā)團(tuán)隊(duì)的實(shí)力。

其研發(fā)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)軍人物張緒穆教授是全球化藥領(lǐng)域的頂尖大拿，2002年就獲得了美國(guó)化學(xué)會(huì)ArthurC. Cope Scholar獎(jiǎng)，是第一位榮獲此獎(jiǎng)的中國(guó)內(nèi)地科學(xué)家。

團(tuán)隊(duì)另一核心成員郭德銀教授，現(xiàn)任中國(guó)微生物學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，專攻冠狀病毒感染致病機(jī)制與免疫調(diào)控機(jī)理，病毒基因治療與抗病毒藥物篩選等。

去年1月份，郭德銀教授團(tuán)隊(duì)就在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊mBio發(fā)表了一篇《揭示冠狀病毒RNA甲基化逃逸天然免疫新機(jī)制》的論文，見(jiàn)解獨(dú)到。

“SHEN26”研發(fā)團(tuán)隊(duì)還有多位具有國(guó)家影響力的藥物化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)、臨床研究人才，并且有著P3實(shí)驗(yàn)室等優(yōu)勢(shì)，這也使得“SHEN26”有參與國(guó)內(nèi)，乃至全球市場(chǎng)角逐的潛力。

國(guó)內(nèi)新冠口服藥的研發(fā)起步較晚，目前都還處于早期臨床階段。除了真實(shí)生物的老藥新用，將艾滋病藥物阿茲夫定用于新冠治療研究進(jìn)展較快外，其它正統(tǒng)新冠口服藥的研發(fā)都剛剛起步。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，“SHEN26”的研發(fā)進(jìn)度并不算落后。

至于療效方面，正如前文所說(shuō)，即便放眼全球“SHEN26”也極具看點(diǎn)，這或許讓其能夠在性能上與輝瑞的Paxlovid一較高下，在全球抗疫陣線上大放異彩。

3、重新審視科興制藥

療效及成本等優(yōu)勢(shì)，是“SHEN26”角逐全球市場(chǎng)的支撐，但這只是前提條件，后續(xù)的開(kāi)發(fā)還離不開(kāi)藥企的臨床、商業(yè)化能力。

典型如BioNTech與輝瑞合作新冠疫苗研發(fā)。沒(méi)有輝瑞在國(guó)際臨床試驗(yàn)開(kāi)展、上市報(bào)批和市場(chǎng)營(yíng)銷方面的經(jīng)驗(yàn)，BioNTech很難在短時(shí)間內(nèi)大獲成功。

而科興制藥的臨床和商業(yè)化能力也不弱，這還要從科興制藥的發(fā)展史說(shuō)起。

科興制藥源于1989年成立的“深圳科興”。彼時(shí)深圳科興成立，肩負(fù)著時(shí)代的使命，成功開(kāi)發(fā)上市國(guó)內(nèi)第一個(gè)生物制劑干擾素α1b，也是科興制藥如今的核心抗病毒產(chǎn)品——賽若金。所以科興制藥是一家具有抗病毒藥研發(fā)生產(chǎn)基因的公司，也是抗病毒領(lǐng)域的“老行家”。

說(shuō)到“科興”，有人可能還會(huì)混淆做疫苗的“北京科興”和科創(chuàng)板的“科興制藥”，深入研究發(fā)現(xiàn)，這兩家公司以前確有些淵源。

當(dāng)年，科興在產(chǎn)業(yè)上的布局不可謂之不大——深圳科興、北京科興，加之后來(lái)的山東科興，圍繞著“抗病毒”領(lǐng)域和重組蛋白方向排兵布陣。

“北京科興”原是“深圳科興”旗下子公司，負(fù)責(zé)研發(fā)疫苗，后來(lái)股權(quán)分離獨(dú)立運(yùn)營(yíng)；“深圳科興”專注抗病毒生物藥，研發(fā)出第一個(gè)利用中國(guó)人基因研制的基因藥物人干擾素賽若金；“山東科興”則聚焦血液和腫瘤的基因藥物包括人促紅素依普定、促升白細(xì)胞白特喜等。

也就是說(shuō)，科興制藥本質(zhì)是深圳科興的“傳承”，至今已有30余年的抗病毒藥物研發(fā)經(jīng)歷，且核心產(chǎn)品賽若金在短效干擾素市場(chǎng)的占有率已達(dá)第一。

在不斷鞏固現(xiàn)有干擾素α1b市場(chǎng)和臨床優(yōu)勢(shì)的背景下，科興制藥還在加大研發(fā)投入，積極布局多亞型多劑型產(chǎn)品。目前，公司正在開(kāi)展人干擾素α1b（突變）吸入溶液項(xiàng)目、人干擾素α2b噴霧劑項(xiàng)目及人干擾素α2b泡騰膠囊項(xiàng)目。

這三個(gè)項(xiàng)目均采用新一代的純化工藝，能顯著提升活性成分品質(zhì)，目前均已完成制劑中試生產(chǎn)，有望進(jìn)一步增強(qiáng)產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

席卷全球的新冠疫情，再次讓抗病毒藥物走到臺(tái)前。回看人類與病毒的斗爭(zhēng)史，從天花病毒、流感病毒，到埃博拉病毒、冠狀病毒，中東呼吸綜合征再到如今的新型冠狀病毒，每一次病毒的蔓延，都給人類造成了重大損失。病毒最可怕之處在于變異產(chǎn)生的新病株，可能導(dǎo)致傳染性增強(qiáng)，原有的治療方法失效。好在，人體在與這些病毒的博弈中亦能夠演變出自己的保護(hù)機(jī)制，從病毒感染那一刻，人體免疫系統(tǒng)就分泌出一種蛋白對(duì)抗病毒的侵襲，這種蛋白就是干擾素α。

而以賽若金為代表的干擾素α1b作為臨床應(yīng)用最廣的亞型，在沒(méi)有針對(duì)性疫苗或病原體特異性抗病毒藥的情況下，已經(jīng)在臨床上被實(shí)際應(yīng)用為廣譜抗病毒藥。

并且，近年來(lái)干擾素α1b適應(yīng)領(lǐng)域不斷拓寬，在兒童病毒性疾病、皮膚病毒性疾病、血液性疾病、腫瘤、成人呼吸等眾多領(lǐng)域面臨廣泛的患者人群，預(yù)計(jì)市場(chǎng)空間將達(dá)數(shù)百億元規(guī)模。

這對(duì)科興制藥而言，是更進(jìn)一步的機(jī)會(huì)。公司多年來(lái)在抗病毒領(lǐng)域的研發(fā)積累和投入，不僅能夠幫助其在未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中繼續(xù)突圍，對(duì)于“SHEN26”的后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)也大有裨益。

實(shí)際上，多年來(lái)科興制藥積累的不單是抗病毒藥物的臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，還有商業(yè)化以及出海能力。

目前，科興制藥海外商業(yè)化渠道經(jīng)營(yíng)已超過(guò)20多年，覆蓋30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，對(duì)各國(guó)的臨床和注冊(cè)法規(guī)，乃至后續(xù)生產(chǎn)流程都頗為熟悉。不久前公司接受機(jī)構(gòu)調(diào)研時(shí)表示，海外現(xiàn)場(chǎng)GMP審計(jì)通過(guò)率100%。

無(wú)論是海外注冊(cè)、合規(guī)審計(jì)，還是營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)方面，科興制藥都有著國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)藥企不具備的優(yōu)勢(shì)。幫助國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥走出去，正是科興制藥的既定戰(zhàn)略，“SHEN26”投入它的懷抱，也在情理之中。

當(dāng)然，科興制藥能成就“SHEN26”，“SHEN26”也能為其帶來(lái)更多可能。

不管是生產(chǎn)難度，還是生產(chǎn)成本，小分子藥物都比中和抗體更有優(yōu)勢(shì)。也正因此，小分子藥物的供給也會(huì)更充足。反映到企業(yè)層面，就是“業(yè)績(jī)”。

不久前輝瑞公布的財(cái)報(bào)，預(yù)計(jì)口服藥Paxlovid在2022年銷售額將超200億美金。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，“SHEN26”未來(lái)的前景也不容小覷。

更重要的是，口服藥不會(huì)讓新冠立刻消失。隨著口服藥的陸續(xù)登場(chǎng)，新冠極有可能流感化。參考流感市場(chǎng)，疫苗和口服藥的市場(chǎng)需求將會(huì)持續(xù)存在。

據(jù)西南證券預(yù)計(jì)，未來(lái)全球口服新冠藥物市場(chǎng)規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元。這也意味著，“SHEN26”會(huì)讓公司長(zhǎng)期受益。

根據(jù)合作協(xié)議，科興制藥享有“SHEN26”全球權(quán)益，雖然需要根據(jù)年凈銷售額，向安泰維生物支付一定比例的銷售提成費(fèi)，并在達(dá)到一定金額后支付商業(yè)化獎(jiǎng)勵(lì)。但根據(jù)全球醫(yī)藥行業(yè)的合作條款，這一支付比例一般不會(huì)太高。也就是說(shuō) “SHEN26”大部分的商業(yè)化收入將歸于科興制藥。

新冠口服藥的造富能力，或?qū)⒅婆d制藥成為更具競(jìng)爭(zhēng)力的藥企。

巨量的資金儲(chǔ)備，對(duì)任何一家藥企的研發(fā)推進(jìn)，以及收購(gòu)都會(huì)帶來(lái)顯著幫助。參考海外市場(chǎng)，因?yàn)橐豢钪匕醍a(chǎn)品，最終成長(zhǎng)為醫(yī)藥巨頭的例子并不罕見(jiàn)，例如再生元、安進(jìn)等。一旦“SHEN26”運(yùn)作成功，科興制藥復(fù)制這一發(fā)展軌跡也不無(wú)可能。