1664年，一位名叫Opechancanough的美國原住酋長去世了。親人離世，Opechancanough族人想必極度悲傷。但Opechancanough本人，或許并不這么想。

生前，他飽受一種不知名的疾病折磨：

洪亮的聲音早已不屬于他，取而代之的是沒有音調和彈性的嘶嘶聲；美好的世界他也很難看見，因為他已經無法張開眼皮，除非有人幫他抬起；行走？對Opechancanough來說更是奢望……

這一切，都被弗吉尼亞州編年史記錄在冊。在漫長歲月中，Opechancanough可能只是蕓蕓眾生之一；但在醫學領域，Opechancanough或許會被頻頻提起。他可能是美國歷史中，最早被記載的“重癥肌無力”患者之一[1]。

“重癥肌無力”，顧名思義就是肌肉無力，嚴重情況下會導致眼皮難以張開，甚至吞咽、呼吸困難等癥狀，正如Opechancanough一樣。

Opechancanough去世之后幾百年，全球醫學界對于“重癥肌無力”這一疾病的認識不斷加深，治療藥物研發也在持續向前。

相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者無疑幸運不少，因為已有諸多緩解癥狀的藥物面世，更為安全有效的新型療法也在路上。

就拿國內來說，今年6月14日，再鼎醫藥創新藥efgartigimod率先落地樂城，成為國內30年來重癥肌無力藥物新突破；7月13日，efgartigimod新藥上市申請被國家藥監局正式受理，相信很快將會普惠全國重癥肌無力患者。

可以預見的是，在眾多創新藥企們的努力下，Opechancanough式悲劇會越來越少。

1、困擾全球近百萬人，罕見病不罕見

幾百年前，Opechancanough們面臨的是不知名的病痛折磨，因為人們壓根不知道這是“重癥肌無力”。

如今，隨著醫學界研究的深入，我們已經能夠清晰認識到，這是一種自身免疫疾病——神經肌肉傳導系統出現問題導致。

一開始，患者可能只有眼部癥狀（即眼肌型重癥肌無力），但大多數患者（超過80%）通常會在發病后兩年內進展為全身性疾病[4]，也就是全身型重癥肌無力。隨著病情的加重，患者便會出現呼吸、吞咽等問題。

這種疾病將嚴重影響患者的身心健康，這一點很多人無法想象和體會。從數據來看，全球癥肌無力的年發病率并不高，數值僅為0.3/10萬—2.8/10萬[2]。

但實際上，全球被重癥肌無力困擾的人不在少數。原因在于，重癥肌無力是一種慢性病，真實患者群體規模需要累加計算。

據統計，全球重癥肌無力實際患病率中位數為10／10萬[2]，是年發病率上限的5倍。基于這一數字保守測算，全球重癥肌無力患者至少超70萬人。

國內的情況也是如此。雖然看似年發病率較低，只有0.68/10萬[2]，但總患者規模大約有20萬[3]。并且，未來這一數字還有可能持續增長。

一方面，因為診斷技術的改進和對疾病的認識提高。正如上文所說，放在幾百年前，Opechancanough們壓根不知道這是重癥肌無力，患病率一說自然也就無從談起了。

隨著重癥肌無力的誘因被揭曉，加上醫療環境向好，患者治療意識、醫療診斷水平提升，重癥肌無力患者的就診、確診數量會隨之增長。

另一方面，老齡化趨勢也會造成重癥肌無力發病率的提升。重癥肌無力患者發病呈雙峰發布，高峰期通常在30歲左右以及50歲之后。

根據國家神經系統疾病臨床醫學研究中心聯合天壇醫院、天津醫科大學總醫院發起的第一次全國性研究來看，我國也大致符合這一特點[2]。

如下圖所示，2016年-2018年我國重癥肌無力患者年齡主要集中在30歲以后，其中以50歲—70歲的中老年人為主。這意味著，隨著我國老齡化趨勢加深，患病群體數量或許會進一步增長。

《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》

從過去幾十年的數據來看，全球部分國家的重癥肌無力發病率就因為這兩大因素在持續提升。例如，韓國兩項基于人群的研究顯示，該國2010年患病率為9.67-10.42/10萬，2014年悄然增至12.99/10萬[4]。

總而言之，全球龐大的需要治療的重癥肌無力患者群體，不得不引起我們重視。

2、現有療法局限明顯，患者等待一個新希望

相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者已然幸運不少。

得益于明確的發病機制，針對重癥肌無力的藥物已經較多，包括對癥治療的膽堿酯酶抑制劑，以及免疫治療藥物糖皮質激素、他克莫司等，另外還有挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。但這些依然不夠。

首先，現有藥物療法并非對所有患者都有效，尤其是對于難治性重癥肌無力患者和潛在發展為危象的患者。這些病人是臨床上面臨的重要挑戰。

其次，現有療法只能起到緩解效果，且使用情況復雜，效果因人而異，副作用大，長期使用病人會受到一定影響。

在臨床層面，最常用的是膽堿酯酶抑制劑，其能針對近80%（AChR抗體陽性）重癥肌無力患者提供有效幫助。

但膽堿酯酶抑制劑的局限性也十分明顯。其僅針對輕癥患者具有較好效果，中度或重度重癥肌無力的效果非常有限且短暫，這類患者需要同時使用免疫治療干預[6]。

與此同時，我們會面臨另一個問題，免疫治療領域缺乏安全、有效的補充手段。

當前，主流免疫抑制劑分為激素類藥物和非激素類藥物。激素類藥物包括糖皮質激素等，能使絕大多數患者的病情得到有效控制，但最大的問題是安全性。

對于需要長期服藥的慢性病來說，安全性尤為重要。因為患者的需求是改善生活質量，但過高的副作用則是適得其反，對生活質量造成重大影響，從而導致患者可能對藥物產生排斥反應，用藥不及時最終無法有效的控制病情。

激素類最大的問題，就是會引起體重增加、白內障等諸多副作用，不少患者難以接受，因此長期使用并不現實。

非激素類藥物則包括環磷酰胺、他克莫司等。部分藥物也存在較為嚴重的副作用，使用較為嚴格。例如環磷酰胺每次使用前均需要復查血常規和肝腎功能，極為不便。

還有一個嚴峻的問題是，目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統一標準，更多依賴于臨床醫生的經驗[7]。這也有可能出現，薛定諤的治療效果。

最后，固然還有挽救性治療手段，包括免疫球蛋白注射、血漿置換療法等，但也存在安全性、可及性等問題，導致大范圍使用受限。

也正是因為安全性等因素導致，重癥肌無力患者都在等待著新的希望。

3、30年來新突破，開啟治療新時代

2022年7月份，有媒體統計去年FDA批準的50種藥物后發現，其中33種藥物是針對特點的基因或者靶標，也就是我們俗稱的精準治療。

顯然，人們開始認識到精準治療，對各類疾病的治療具有更好的臨床效果。

重癥肌無力創新藥的研發，也在沿著這一路徑發展，總體來看可分為三個階段：以乙酰膽堿受體抑制劑為代表的出擊、非靶向免疫抑制劑的應戰、以及如今備受期待的靶向免疫治療。

在efgartigimod之前，只有靶向抑制C5補體的依庫珠單抗獲批，另外就是因無藥可用而一直超適應癥使用的靶向B細胞的利妥昔單抗。

不過，利妥昔單抗和依庫珠單抗都有一定局限性：兩者都針對小群體難治性重癥肌無力。除了適用患者較少，還有一些其他bug。

比如，利妥昔單抗用藥方案目前尚無統一標準，通常為誘導治療序貫維持治療；而依庫珠單抗則可能增加腦膜炎奈瑟菌感染風險，因此要在治療開始前接種疫苗，并且由于價格昂貴，更多的是被建議用于中重度、難治性重癥肌無力患者[7]。

面對多種療法，如何定義它們尤為關鍵，針對一線、二線、難治性患者，又或者只是附加治療手段？

而efgartigimod的面世，讓全球重癥肌無力免疫治療往前邁了一大步。

Efgartigimod的機制并不復雜，其通過與新生兒Fc受體（FcRn）結合的方式，可降低人體內IgG抗體表達水平。

而高表達的IgG 抗體，正是促進重癥肌無力發展的核心原因，其會破壞神經和肌肉之間的交流，導致虛弱并可能危及生命的肌肉無力。

根據機制來看，efgartigimod也是全球首個獲批的通過內源性減少致病性抗體，而專門治療全身型重癥肌無力的療法，優點明顯。

首先，是療效突出。Efgartigimod三期臨床研究主要終點是重癥肌無力日常活動評分（MG-ADL）實現應答，標準為連續4周或以上至少改善2分。而結果顯示，接受efgartigimod治療4周時，超過一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多，遠超過設定標準。最終結果顯示，67.7%接受efgartigimod治療的患者達到了主要研究終點。

其次，是起效快。Efgartigimod的單次給藥可將IgG水平降低多達50%，而多次給藥則將IgG平均從基線水平進一步降低75%。如下圖所示，AChR-Ab 陽性人群中總MG-ADL從第1周開始，便變化明顯。

另外，是安全性良好。根據三期臨床ADAPT數據，受試者中副作用中主要是呼吸道感染（治療組33%，安慰劑組29%）、頭痛（治療組32%，安慰劑組29%）和尿路感染（治療組10%，安慰劑組5%）等較為常見、且容易控制的反應；并且從上述比例來看，efgartigimod安全性其實與安慰劑接近。這也是其作為一款慢性病治療藥物，在療效之外最為關鍵的一點。

正是憑借上述臨床數據，自去年12月份以來，efgartigimod在美國、日本相繼獲批上市。

若efgartigimod最終在國內獲批上市，這將是我國30年來重癥肌無力藥物的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結局和生活質量，也將改寫國內重癥肌無力的治療格局。

4、重癥肌無力治療向前，中國創新藥行業向上

你可能不知道，醫學界對重癥肌無力患者進行理性治療的嘗試，最早始于20世紀30年代，至今雖曲折較多，但在包括再鼎醫藥在內的諸多藥企努力、探索下，使得治療手段跨越幾個世紀，不斷向前。

創新無止境，突破，突破，再突破，這一直是全球醫藥行業最明顯的特點之一。

但在過去，這一點國內并不常見。畢竟，因多個客觀因素導致，中國醫藥行業被稱之為“創新荒漠”，不僅是國內藥企缺乏創新能力，就連海外創新藥進來也是困難重重，這也導致國內臨床未滿足需求，遠遠超過海外發達國家。

所幸的是，近些年，我們能看到隨著政策的支持、創新藥企的努力，事情正在發生變化。Efgartigimod在國內遞交新藥上市申請便是最好的見證。

因為efgartigimod在美國獲批也不過是在去年12月份，如今其已在國內申報上市，中美已經接近“同頻”。

某種程度上，efgartigimod在中國獲批，不僅能為重癥肌無力患者帶去新的希望，同時也是中國創新藥行業不斷向前的一個縮影。

實際上，efgartigimod滿足的不僅是重癥肌無力的治療需求，還包括其它由lgG抗體介導的自身免疫疾病。目前，Efgartigimod用于治療原發免疫性血小板減少癥的3期研究也已經成功，有望給更多臨床未滿足需求帶去新希望。

而像腫瘤領域，更是百花齊放。腫瘤領域，包括百濟神州、信達生物、再鼎醫藥、榮昌生物等biopharma在國內患者帶來創新產品的同時，也開始將目光瞄向海外。

過去，國內患者很難第一時間用上全球前沿創新藥，但如今這不再是難題，未來也必將變得更好。

對于中國創新藥行業來說，故事才剛剛開始。包括再鼎醫藥這批創新藥企們，堅持以患者臨床為導向，終究會讓越來越多國內、甚至全球被疑難雜癥困擾的患者，告別無藥可治的過去。

參考資料：

[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》，2006年11月，文獻鏈接：

https://www.jci.org/articles/view/29894

[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》，2020年12月，文獻鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300638

[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》，2010年7月，文獻鏈接：https://www.karger.com/Article/Abstract/311012

[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》，2021年5月，文獻鏈接：

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2235/htm#B107-jcm-10-02235

[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》，2018年1月，文獻鏈接：

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1756285617749134

[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》，2020年10月，文獻鏈接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2021.1897567

[7]《重癥肌無力的診斷與治療》，2022年5月，文獻鏈接：

http://rs.yiigle.com/CN113694202203/1354685.htm

[8]《argenx 2021年財報》，2021年3月，文獻鏈接：

https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1697862/000155837022003983/tmb-20211231x20f.htm