一直以來，科學(xué)家們對(duì)天然藥物的研究從未停止；隨著人們對(duì)健康生活訴求的提升，近些年在此領(lǐng)域的研究熱度更是日益高漲。天然藥物也在人類醫(yī)藥領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色。

一向有神藥之稱的二甲雙胍來源于山羊豆，不僅可以降糖，還有抗衰、抑制腫瘤生長(zhǎng)、控制炎癥等重要作用。從無人問津到首選用藥，歷經(jīng)百年的二甲雙胍歷久彌新，不但在糖尿病防治的道路上發(fā)揮重要作用，還改變了我們對(duì)慢病健康管理的理念，并成功將天然小分子藥物的發(fā)展推向高潮。

來源于蘋果樹皮的列凈類（卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈）降糖藥，憑借著獨(dú)特的作用機(jī)制風(fēng)靡全球，不僅可以降低血糖，還有保護(hù)腎臟、改善胰島β細(xì)胞功能、減重、改善血脂等全面的作用。

熊膽中的活性成分熊去氧膽酸在臨床上有很長(zhǎng)的應(yīng)用歷史，被廣泛用于治療膽結(jié)石、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、肝硬化等消化系統(tǒng)疾病，以護(hù)肝和高安全性著稱。

家喻戶曉的青蒿素作為治療瘧疾的首選藥物，拯救了無數(shù)生命。隨著更深入地研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)青蒿素還有抗腫瘤、抗糖尿病、抗真菌、抗病毒和抗肺纖維化等作用。一項(xiàng)發(fā)表在《自然》子刊《科學(xué)報(bào)告》的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，青蒿素可抑制體內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞的侵襲，并成功抑制由一系列炎癥因子的釋放，從而起到調(diào)節(jié)免疫的作用。[12]

究竟為何這些天然來源的經(jīng)典“老藥”，有如此強(qiáng)大的潛力，可以源源不斷地刷新著我們的認(rèn)知？

天然來源的多靶點(diǎn)藥物，有效性和安全性可追溯

早在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)誕生的幾千年前，全球各地就已經(jīng)發(fā)展出了一套各自獨(dú)立的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系，醫(yī)者大都采用天然來源的藥物治病救人，并在這個(gè)過程中積累了大量的藥物有效性和安全性經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

經(jīng)過了幾千年的實(shí)踐與沉淀，如今，以植物、動(dòng)物、礦物質(zhì)和微生物等作為藥材來源的天然藥物已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，并被用于治療心血管、代謝、免疫、精神和神經(jīng)系統(tǒng)等多種常見且危害較重的疾病[1]。眾多天然小分子藥物既顯示出了顯著的有效性，又展示出了他們良好的安全性和耐受性。比如，能在緊要關(guān)頭救命的腎上腺素，可以預(yù)防和治療缺鐵性貧血的鐵化合物，經(jīng)典抗癌藥紫杉醇，以及可以抗菌抗炎、清熱解毒的經(jīng)典名藥黃連素（主要成分為小檗堿）等藥物，均以好療效高安全性著稱[5]。

在過去的三十年中，批準(zhǔn)上市的61%抗癌藥物和49%的抗感染藥物都屬于天然小分子藥物及其衍生物。事實(shí)證明，很多天然來源的藥物能夠同時(shí)作用于多種靶點(diǎn)、從多個(gè)機(jī)制共同改善患者的整體健康狀態(tài)，且和同領(lǐng)域藥物相比具備更低的耐藥性和毒性，更有利于患者的長(zhǎng)期使用。

慢病威脅生命，迫切需要綜合性的治療藥物

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，慢性非傳染性疾病（簡(jiǎn)稱慢病）已成為人民群眾生命健康的常見威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有18%的人因心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種而過早離世。

更令人揪心的是，這些慢病互為因果，患者極有可能同時(shí)患多種疾病。以糖尿病為例，約有49％～62％的患者伴發(fā)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），而且患者極有可能也伴隨肥胖癥、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥等代謝綜合征。這些疾病之間不僅具有共同的危險(xiǎn)因素，還互為常見的合并癥或靶器官損傷，在增加疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，互相加快相關(guān)靶器官損傷的進(jìn)程[11] [9]。

因此，只有同時(shí)控制多種疾病的發(fā)生發(fā)展，才能真正給患者帶來理想的治療效果，我們迫切需要一種綜合性的治療方案來改善患者的整體健康情況。對(duì)于慢病管理來說，飲食及生活方式的調(diào)整固然重要[10]，但除此之外，服用一款能夠有效改善多種健康問題的安全藥物也至關(guān)重要。

遺憾的是，尚沒有藥物在滿足患者可及性、便宜性的基礎(chǔ)上，給患者帶來充分的綜合性臨床獲益。而很多以單一靶點(diǎn)作為開發(fā)邏輯的藥物，在治療此類患者時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)“頭疼醫(yī)頭腳疼醫(yī)腳”的局限性，難以同時(shí)控制整體的疾病進(jìn)展，不能從根本改善患者的生命質(zhì)量。

天然小分子原創(chuàng)新藥，慢病管理的金鑰匙

慢病通常是由于體內(nèi)代謝系統(tǒng)長(zhǎng)期失衡導(dǎo)致的協(xié)同紊亂，代謝和消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生機(jī)制常相互關(guān)聯(lián)，這似乎與多靶點(diǎn)天然分子的協(xié)同作用“如出一轍”。如果能利用天然分子的協(xié)同作用找到一把正好可以契合慢病治療的金鑰匙，那么許多條看似相交的線就可以匯成一股繩，解開慢病管理的“謎團(tuán)”。

君圣泰醫(yī)藥（HighTide Therapeutics）找到了天然分子協(xié)同治療慢病的金鑰匙，洞察到了多靶點(diǎn)天然藥物的無限潛力以及巨大且未被滿足的臨床需求，經(jīng)過了十多年的全球研究，自主研發(fā)出了一款具有獨(dú)特微觀構(gòu)型的新型離子鹽（小檗堿熊去氧膽酸鹽，HTD1801），該藥物由傳統(tǒng)天然藥物小檗堿和熊去氧膽酸組成，在繼承兩者優(yōu)秀的安全性基礎(chǔ)上，HTD1801通過微觀構(gòu)型來帶了理化特性、PK、藥效和安全性的全方面改善，起到了“1+1>2”的協(xié)同作用。

目前，HTD1801已在全球開展十多項(xiàng)臨床研究，多項(xiàng)全球研究顯示，HTD1801可實(shí)現(xiàn)“一箭多雕”，能同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)生物靶標(biāo)，具有抗炎、抗氧化、降低纖維化、改善胰島抵抗、調(diào)減腸道菌群等多方面作用機(jī)制，可發(fā)揮改善糖脂代謝、降低體重、降低肝脂、改善肝功等多重作用，整體改善患者的代謝綜合征指標(biāo)，為患者帶來綜合治療獲益[6] [7] [8]：

同時(shí)患有2型糖尿病多年且穩(wěn)定使用多種降糖藥物的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，使用HTD1801后，可以進(jìn)一步顯著降低糖化血紅蛋白，提示HTD1801對(duì)于具有復(fù)雜代謝問題的患者群體有明確的糖代謝改善能力 [6]。

同時(shí)患有2型糖尿病的NASH患者在使用HTD1801后，肝脂肪下降、肝功能相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)改善，和肝臟纖維化相關(guān)的生物指標(biāo)改善，說明HTD1801具有降低肝脂、保護(hù)肝臟、防治肝臟纖維化的潛力 [6]。

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者的血清ALP（堿性磷酸酶）下降，表明HTD1801可有效疏通膽管、降低炎癥反應(yīng)。

此外，臨床數(shù)據(jù)還顯示，HTD1801可以明顯改善患者的血脂水平、降低體重等，且其耐受性良好、安全性高，這都提示HTD1801能夠給患者帶來整體獲益，有望成為繼青蒿素之后中醫(yī)藥成功走向國際的又一面旗幟。

天然藥物是新藥研究的重要源泉之一，全球天然藥物市場(chǎng)目前處于蓬勃發(fā)展階段，生物界中依然存在大量未被發(fā)現(xiàn)的天然小分子化合物，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究成果的不斷提高，相信天然小分子藥物在治療疾病方面的潛力將得到充分發(fā)掘，并為市場(chǎng)帶來更多機(jī)會(huì)。君圣泰作為天然小分子藥物快速發(fā)展的中堅(jiān)力量，將堅(jiān)持自主創(chuàng)新，用原研藥惠及全世界的慢病患者。

參考文獻(xiàn)：

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[8] Di Bisceglie, A., et al., & Goldkind, L. (2021). A Phase 2, Randomized Controlled Trial of Berberine Ursodeoxycholate (BUDCA) in Patients with Presumed Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Type 2 Diabetes

[9] Zhou, J., et al.,（2020）. Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China. Hepatology, 71（5）, 1851-1864

[10] Specifically, they advise that patients start with dietary and lifestyle changes which should aim at reducing or controlling pathological conditions associated with overweight

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì), et al., 中華內(nèi)分泌代謝雜志（2021）.中國成人 ２ 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識(shí)

[12] Morad, H.O.J., et al., Artemisinin inhibits neutrophil and macrophage chemotaxis, cytokine production and NET release. Sci Rep 12, 11078 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15214-6