冠狀病毒,尤其是新冠病毒,給人類帶來(lái)了嚴(yán)重危害,因而亟需具有新冠病毒或冠狀病毒廣譜性的新型抗病毒藥物。近日,中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士、王奇慧團(tuán)隊(duì)與深圳翰宇藥業(yè)、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所楊航合作在Science China Life Sciences(《中國(guó)科學(xué):生命科學(xué)》英文版)發(fā)表題為“A pan-coronavirus peptide inhibitor prevents SARS-CoV-2 infection in mice by intranasal delivery”的研究論文 (Wu et al., 2023),報(bào)道了目前正處于臨床II期評(píng)價(jià)的抗新冠多肽鼻噴霧劑HY3000的設(shè)計(jì)及廣譜抗病毒活性。

冠狀病毒表面刺突蛋白(S)是介導(dǎo)病毒入侵宿主細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白,因而成為藥物和疫苗開發(fā)的重要靶點(diǎn)。S蛋白受體結(jié)合域(RBD)是中和抗體的主要靶點(diǎn),但也是新冠病毒變異株突變的熱點(diǎn)區(qū)域,使得抗體療效下降甚至喪失。S蛋白的S2亞基介導(dǎo)病毒囊膜與細(xì)胞膜的融合,在變構(gòu)過(guò)程中,其七肽重復(fù)區(qū)1(HR1)和七肽重復(fù)區(qū)2(HR2)形成穩(wěn)定的六螺旋束,促進(jìn)膜融合。靶向HR1的多肽融合抑制劑可以阻斷六螺旋束的形成,進(jìn)而抑制膜融合,從而發(fā)揮抗病毒感染的效果。

早在“非典”和中東呼吸綜合征出現(xiàn)時(shí)期,高福院士團(tuán)隊(duì)先后解析了SARS-CoV和MERS-CoV的膜融合機(jī)制,并以此為基礎(chǔ)分別設(shè)計(jì)了針對(duì)SARS-CoV的多肽抑制劑SARS-HR2和針對(duì)MERS-CoV的多肽抑制劑P1,通過(guò)阻斷病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合來(lái)抑制病毒感染(Zhu et al., 2004; Gao et al., 2013)。基于長(zhǎng)期的研究積累,新冠疫情暴發(fā)初期,高福院士團(tuán)隊(duì)解析了新冠病毒膜融合機(jī)制基礎(chǔ),并設(shè)計(jì)了靶向新冠病毒HR1的多肽抑制劑P3,能夠抑制新冠病毒感染(Sun et al., 2020)。

為了進(jìn)一步提高P3多肽的活性,開發(fā)抗新冠病毒多肽膜融合抑制劑,本文基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了16種P3衍生物,發(fā)現(xiàn)其中P315多肽的抗病毒活性最好,相比于P3提高了約8倍,并進(jìn)一步通過(guò)PEG和膽固醇修飾,獲得活性提高約1000倍的P315V3脂肽,即HY3000。

體外假病毒或真病毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HY3000能夠廣譜高效抑制所有檢測(cè)的新冠病毒變異毒株,包括XBB.1.5,也能有效抑制多種具有高感染人風(fēng)險(xiǎn)的沙貝病毒,包括RaTG13、GD/1/2019等,并且能夠抑制SARS-CoV、MERS-CoV及季節(jié)性冠狀病毒HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43,表現(xiàn)出冠狀病毒廣譜性。體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,通過(guò)鼻內(nèi)給藥,HY3000能有效降低小鼠肺部病毒載量,改善病理?yè)p傷。

圖1 多肽的設(shè)計(jì)及廣譜抗病毒活性

基于有效的抗病毒效果,HY3000鼻噴霧劑于2022年8月24日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化學(xué)藥I類創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn),現(xiàn)已完成I期臨床試驗(yàn),藥物安全性良好,目前正在國(guó)內(nèi)開展臨床II期試驗(yàn)。同時(shí),HY3000于2023年1月28日獲得美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)受理。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所博士后仵麗麗、博士生鄭安琪、助理研究員柴彥和深圳翰宇藥業(yè)唐洋明副總裁為文章共同第一作者,中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士、王奇慧研究員及中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所楊航研究員為共同通訊作者。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所武桂珍研究員、深圳市第三人民醫(yī)院張明霞主任和深圳市疾病預(yù)防控制中心屈靜博士對(duì)本研究提供了重要幫助。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。