每經編輯 萬清澄

靠新冠口服藥一夜成名，但更想講好新故事，可能是真實生物再度遞表的心情。

2月18日，港交所網站顯示，真實生物已遞交招股說明書，擬赴港上市。作為一家成立13年的生物科技公司，真實生物的高光時刻是2022年，當時，公司的核心產品阿茲夫定成為國內首款抗新冠口服藥物，上市當年就一舉拿下超10億元銷售額。

如今，公司的最新招股書在“以研發為驅動力的生物科技公司”的定位前添了“創新”二字，希望解決的問題從“未滿足的醫療需求”細化為“解決現有治療方案中的耐藥性問題”，都體現著公司加碼抗感染和腫瘤領域的決心。

深扎抗病毒領域，橫跨新冠和HIV兩大賽道

當下，抗病毒藥物的市場潛力還在不斷釋放。根據弗若斯特沙利文，2018年至2023年，中國抗病毒藥物市場由2018年的35億美元增長至2023年的78億美元，復合年增長率為17.1%，是全球增長率的兩倍還多。

其中，艾滋病和新冠是抗病毒藥物市場的主要賽道，阿茲夫定都有參與，而其能夠橫跨兩條賽道的原因，是阿茲夫定作為一種嘧啶核苷藥物，具有廣譜抗病毒活性。而且，它在病毒感染治療領域展現了卓越的效果：不僅能夠抑制病毒的復制，還能通過增強免疫功能達到“標本兼治”的效果，其安全性與有效性在真實世界數據中及由獨立第三方發表的70篇論文中得到了證實。

在艾滋病領域，阿茲夫定是目前全球唯一一款雙靶點口服核苷藥物，可以與不同機制的抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥，是多種二聯或三聯ART（抗逆轉錄病毒治療，即聯合使用多種抗病毒藥物來抑制HIV病毒復制）方案中的骨干藥物；在抗新冠領域，阿茲夫定是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，能有效地抑制引起COVID-19的病毒SARS-CoV-2的復制。

真實生物的商業化，也是由這顆白色藥片開啟的：2021年7月和2022年7月，阿茲夫定先后獲得國家藥監局的附條件批準，被用于治療HIV感染和成人普通型COVID-19，2022年7月，公司與復星醫藥簽訂獨家商業化戰略合作協議，當年的銷售額就超過10億元。

截至2024年1月，阿茲夫定終端銷售超1000萬瓶，是全球最暢銷的新冠藥物之一。2023年和2024年，真實生物分別實現收入3.44億元、2.38億元，均來自阿茲夫定。去年9月，真實生物終止與復星醫藥的合作，自建了超30人的商業化團隊，已經覆蓋了多家頭部電商平臺和廣泛醫療終端。而在成功續約2024年醫保目錄后，阿茲夫定已覆蓋全國31個省市超5萬家醫療終端，新適應癥獲批后可提前2—3年時間進入一線醫療終端銷售。

當前，艾滋病再次成為阿茲夫定的主場。根據招股說明書，目前真實生物共有3條針對HIV感染的在研管線，已經獲批的靶向RT-c/Vif的阿茲夫定，預計在2025年底前完成III期臨床試驗并向國家藥監局提交臨床試驗報告；CL-197是一款開發中的新型口服HIV候選藥物，其活性成分的半衰期長達168小時，有望將服藥頻率從阿茲夫定的每日一次延長到每周一次，計劃在今年完成I期試驗，公司還計劃在海外提交CL-197的IND（臨床試驗申請）。

另外，真實生物還有意讓CL-197和阿茲夫定“聯手”，打造全球首款全口服長效僅每周服用一次的HIV治療藥物。盡管該管線還處于臨床前階段，但其競爭力已經足夠有想象力，因為即便是去年被《科學》（Science）雜志評為年度科學突破之首、號稱只需每半年注射一次的來那帕韋鈉（lenacapavir），也必須與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用治療耐藥患者，目前的現有藥物仍需每天服用。

重押腫瘤領域，阿茲夫定聯合療法值得關注

根據招股說明書，真實生物正在重押腫瘤領域。與3年前相比，公司的腫瘤條線從7條增加到12條，占比超過70%，涵蓋了非小細胞肺癌、肝癌、結直腸癌、前列腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤。

資料顯示，作為過去30年來唯一一款具備雙重機制的高選擇性核苷類藥物，阿茲夫定可以通過抑制腫瘤細胞DNA合成及透過免疫調節提高免疫力，進一步發揮抗腫瘤作用。

據披露，真實生物正在開發阿茲夫定和PD-1聯用方案，用于肝癌、結直腸癌的治療；氘代奧希替尼——哆希替尼目前在I期臨床中，哆希替尼與奧希替尼的療效相似，且表現出更佳的安全性。去年11月，真實生物還遞交了阿茲夫定與哆希替尼聯合用于非小細胞肺癌治療的臨床申請。

從已有成果看，阿茲夫定/PD-1的聯合療法用于治療肝癌和結直腸癌，動物實驗數據表明已實現腫瘤100%消除。在IIT（研究者發起的臨床試驗）上，取得非常優異的成績，對于末線肺癌患者，達到100%有效控制，標志著該聯合療法具有極高的抗腫瘤活性和潛在的臨床價值。

阿茲夫定用于治療晚期實體瘤患者的臨床試驗，則于2024年9月獲得了國家藥監局的批準，已于2025年1月在上海啟動I期臨床試驗，截至目前已有三名患者入組。這項擴展的適應癥在藥物的安全性已有數據驗證，在實際藥物獲批過程中將大大縮短上市時間，快速推向市場。

阿茲夫定/哆希替尼聯合療法用于治療非小細胞肺癌，動物模型顯示腫瘤抑制率達到92.82%；阿茲夫定單藥療法及阿茲夫定╱CTX聯合療法治療血液腫瘤，動物實驗數據顯示單藥療法對血液腫瘤有明顯的抑制作用，并在聯合療法中實現腫瘤100%消除。

更值得注意的是，憑借在藥物研發方面的豐富經驗，真實生物已經建立了綜合全面的研發平臺，包括高選擇性新型核苷類廣譜抗腫瘤藥物研發平臺、TOPO1抑制劑及XDC藥物研發平臺、藥物靶點發現及驗證平臺和創新藥物設計及優化平臺。

目前，公司還在開發靶向拓撲異構酶I(TOPO1)酶的抗癌藥物的項目，這個項目有著“AI+醫藥”的背景，真實生物研發團隊利用計算機輔助藥物設計(CADD)方法，突破傳統喜樹堿類藥物的結構限制，改變母核結構，發現數百個全新結構的新型TOPO1抑制劑分子，和多個具有新一代毒素性質的候選化合物。

其中，首個具有廣譜抗腫瘤活性的小分子藥物——ZSSW-136已被發現，在臨床使用最廣泛藥物伊立替康的耐藥腫瘤類器官實驗中，ZSSW-136的活性是伊立替康的400倍，動物模型上能完全抑制腫瘤生長，臨床價值突出。

另外，公司還通過ZS-1003篩選出多個優質毒素候選化合物。與常用ADC毒素相比，這些候選化合物的抗腫瘤活性相當，成藥性卻更優。在ADC藥物研發火熱的當下，這些具備全新母核結構的毒素分子有望突破常用毒素耐藥困境，若用于各類XDC偶聯藥物項目，潛在BD價值極具想象空間。

明星科學家團隊，串聯創新藥研發全流程

在全球抗艾領域，吉利德是繞不開的龍頭；在真實生物，作為董事長、CEO兼首席科學官的杜錦發，是繞不開的靈魂人物，而這家跨國藥企和這位“海歸”科學家，有過三次不淺的交集。

一是1998年，杜錦發加入美國生物制藥公司Triangle，3年后該公司被吉利德收購；二是2001年至2011年，杜錦發在一家美國臨床階段制藥公司Pharmasset任職，這家公司于2012年被吉利德收購；三是2012年至2015年，杜錦發入職吉利德，擔任高級研究科學家，主要負責新型抗病毒藥物的研究。

仔細復盤，這三次交集都碰撞出了精彩的火花。具體來說，杜錦發在Triangle期間參與開發的抗艾藥物恩曲他濱（FTC），后來成為吉利德十余年的創收主力；杜錦發在Pharmasset期間參與研發的核苷抗丙肝藥物，就是后來讓吉利德攬收上千億美元的丙肝治愈藥物索非布韋（Sofosbuvir）。該藥物榮獲蓋倫獎，還被《細胞》雜志贊譽為當代重大公共衛生成就。

而且，杜錦發在吉利德擔任高管期間，吉利德在丙肝和艾滋病治療方面取得諸多突破，基于索非布韋的復方藥物Harvoni，進一步提高了丙肝治療的便利性和治愈率，Truvada則獲得FDA（美國食品藥品監督管理局）批準，用于暴露前預防（PrEP），成為全球首款預防HIV感染的藥物。

據媒體報道，真實生物的創始人王朝陽為了邀請杜錦發加入公司，2012年—2015年期間數十次飛往美國，最終在2015年成功說服杜錦發回國，此后，有了首席科學官帶頭的真實生物開始羽翼豐滿，研發管線也日漸豐富。

在科學家團隊中，與杜錦發并肩作戰的還有黨群、羅鋒、郭昌月、李磐等，他們均在國際知名生物醫藥公司任職多年，在創新藥物研發、轉化醫學、臨床試驗管理等關鍵領域，平均擁有近30年經驗，共同保障藥物研發的全流程。

其中，黨群作為公司總裁兼首席商務官，負責公司的業務發展及集團上海研發中心的管理；羅鋒作為高級副總裁兼首席開發官，主要負責管理北京研發中心（包括轉化醫學、臨床醫學、臨床運營、數據統計、注冊申請及藥物警戒等部門）;郭昌月和李磐作為公司副總裁，分別負責深圳真實大分子藥物的研發及行政管理、集團小分子藥物的研發。

不難想象，借IPO募資之勢，真實生物有望再度加碼HIV與腫瘤藥物研發，加快阿茲夫定等候選藥物的臨床步伐。而這，也可能是真實生物拿到國際市場入場券，讓世界看到中國創新的發光點。